文章推荐｜Cell Insight 2024年第4期优秀论文推荐

Cover Article

Abstract: 

R-loop是一种特殊的染色质结构，包含一条DNA-RNA杂合链和一条未配对的DNA单链，在各个物种中发挥着多种多样的生物学作用。然而，由于技术限制，R-loop在胚胎发育过程中的基因组分布情况和潜在功能长期未能得到揭示。在这项研究中，我们开发了一种名为ULI-ssDRIP-seq的超微量、高分辨率R-loop定量测序技术，可以用于检测低至1000个细胞的样本。基于该技术，我们绘制了斑马鱼在配子到早期胚胎阶段的R-loop动态图谱。研究发现，在卵母细胞中，除了母源性rDNA和线粒体基因组外，大多数核基因组区域中R-loop水平相对较低。R-loop参与了增强子介导的合子基因组激活过程。此外，通过敲低或过表达RNase H1来上调或下调R-loop水平均会导致胚胎发育延迟，并显著改变合子和母源基因的表达模式。这项研究揭示了脊椎动物早期胚胎发育过程中R-loop全基因组水平动态变化模式，并探究了R-loop在胚胎发育过程中的重要调控作用。

Highlights

• Develop a quantitative, extra-high-efficiency and near-single-nucleotide-resolution R-loop profiling method, ULI-ssDRIP-seq.

• Construct the first R-loop atlas of parental-to-zygotic transition in vertebrate.

• Reveal the roles of balanced R-loop dynamics in ensuring early embryonic development.

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Reviews

Abstract: 

细胞命运决定是一个由信号通路、转录因子、表观遗传修饰、代谢等多因素调控的复杂过程。表观遗传调控通过在不同阶段建立独特的表观修饰景观，在多能干细胞的自我更新和分化过程中发挥重要作用。H3K27me3是一种常见的抑制性组蛋白标记，H3K27me3的快速建立（PRC2复合物介导）和擦除（KDM6家族介导）是多能干细胞实现身份转变的重要调控方式之一。本文概述并讨论了H3K27me3及其修饰因子如何调控干细胞的多能性维持和早期谱系分化。作者主要强调以下四个方面：1）PRC2.1和PRC2.2两个亚复合物及H3K27甲基化修饰在多能干细胞中的分布；2）PRC2在多能性维持和谱系分化中的关键调节作用；3）KDM6在早期分化中的新兴作用；4）新发现的影响H3K27me3动态的重要因子。总的来说，作者全面、深入地介绍了H3K27me3动态调控的分子机制，并展望了靶向H3K27me3的表观调控在多能干细胞重编程和细胞治疗及再生医学中的应用前景。

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Abstract: 

尼帕病毒（NiV）和亨德拉病毒（HeV）是亨尼帕病毒属的代表性病毒，均为高度致病性病原体，能够引起动物和人类的致命性疾病。这两种病毒均被归类为BSL-4级限制性病原体，是亨尼帕病毒属中唯一能够导致系统性严重呼吸道感染和亨尼帕病毒脑炎，并构成重大跨境威胁的病原体。目前，尚无有效的预防或治疗方法，因此世界卫生组织将其列为需要紧急研究的“优先病原体”。雪松病毒（CedV）是唯一已知的非致病性亨尼帕病毒，它的发现为研究亨尼帕病毒与宿主的相互作用提供了新的视角，以及在较低的生物安全等级（BSL-2）条件下开发相关应对措施提供了宝贵的机会。本文重点介绍了CedV在生物学方面的独特性，以及如何将其作为模型，用于开发针对更具毒性的亨尼帕病毒种类的治疗策略。

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Research Articles

Abstract: 

肝细胞癌（HCC）是全球第三大致死性癌症，严重威胁着人类健康。尽管HCC的发病率居高不下，其潜在的调控机制仍未完全阐明。在本研究中，作者利用HCC临床样本的RNA-seq数据库、蛋白组学数据库以及生存分析，筛选出Stratifin（SFN）作为可能的HCC调控基因。实验结果显示，无论是在细胞模型还是小鼠皮下瘤模型中，敲低SFN均显著抑制了肝癌的生长；而在原发性肝癌小鼠模型中，异位过表达Sfn基因则明显加速了肝癌的进展。机制研究表明，SFN作为接头蛋白，通过促进PDK1与AKT1的相互作用，激活AKT信号通路，从而推动HCC的发展。进一步分析发现，SFN的R56和R129位点在这一过程中发挥了关键作用，R56A/R129A突变体显著抑制了AKT信号的激活，并阻止了HCC的生长。此外，基于AKT1与SFN结合位点设计的肽抑制剂也显著抑制了HCC的进展。综上所述，本研究揭示了SFN通过R56和R129位点激活AKT信号通路，进而促进肝癌进展的机制，并为HCC的临床治疗提供了新的策略。

Highlights

• SFN activates AKT signaling by fostering the interaction between PDK1 and AKT1 in HCC.

• The Arg-56 and Arg-129 residues in SFN are essential for bridging PDK1 and AKT1.

• Z-DQDD-FMK, a peptide inhibitor blocking SFN, significantly inhibits HCC progression.

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Abstract: 

器官发育、再生和癌症的发生通常受组织特异性干细胞的增殖和谱系可塑性的影响。前列腺中间态细胞，具有基底细胞和管腔细胞的特征，在病理状态和器官发育过程中普遍存在。然而，这些中间态细胞在前列腺发育中的特征、命运和功能尚不清楚。在这项研究中，作者通过单细胞RNA测序分析了新生小鼠前列腺组织，发现了具有干细胞潜能的中间态细胞。结果表明，中间态细胞是新生小鼠前列腺的主要细胞类型，随着前列腺出生后发育进行，中间态细胞比例锐减。在增强的双重组酶谱系示踪小鼠模型中，中间态细胞在出生后早期和晚期发育中被特异性标记。进一步研究证明，这些细胞在类器官形成和细胞命运追踪实验中显示出显著的干细胞能力。此外，这些中间态细胞能形成基底子细胞和管腔子细胞，表现出双向分化的能力，且部分中间态细胞形成的管腔子细胞具有神经内分泌细胞特征。综上所述，该研究不仅深化了我们对前列腺发育和干细胞的理解，也为探究与中间态细胞和谱系可塑性有关的前列腺疾病提供了新的见解。

Highlights

• Generation of advanced, comprehensive lineage tracing strategies to investigate cell fate in prostate development.

• Demonstration that intermediate cells function as multipotent prostate stem cells in the prostate during development.

• Identification the transition of prostate intermediate cell to neuroendocrine cell during postnatal prostate development.

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Letter to the editor

Abstract: 

本文通过冷冻电镜结构生物学研究，展示了精子特异性钠氢交换体sNHE/SLC9C1处于apo开放状态以及cAMP结合状态的一系列高分辨率三维结构，对深入理解精子获能中SLC9C1快速调控并延长鞭毛运动超活化的分子机制具有重要意义，同时也为阐明人临床样本Slc9c1基因第22号外显子跳跃突变诱发弱精症（asthenospermia）的病理机制、提高IVF成功率提供了重要理论依据。

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