图1. CuO2@G5-BS/TF的合成及其用于靶向磁共振成像和铁死亡/铜死亡增强化学动力学治疗的示意图。
金属过载诱导的新型细胞死亡形式，如铁死亡、铜死亡能够克服恶性肿瘤细胞的凋亡抵抗，在癌症治疗中起到关键作用。然而，由于缺乏金属离子的特异性递送策略且肿瘤微环境（TME）复杂（谷胱甘肽过量、酸度有限、内源性H2O2不足），因此迫切需要开发一种靶向双金属离子递送体系调控肿瘤微环境、增强芬顿反应催化效率，实现肿瘤的靶向成像与高效特异性治疗。东华大学郭睿/史向阳教授团队以修饰碳酸酐酶 IX（CA IX）抑制剂（对羧基苯磺酰胺，BS）的聚酰胺-胺树状大分子负载纳米过氧化铜，与铁-单宁酸（TF）网络复合形成纳米平台CuO2@G5-BS/TF。通过BS与肿瘤细胞过表达CA IX的特异性相互作用，CuO2@G5-BS/TF将富集在肿瘤部位、被小鼠乳腺癌4T1细胞高效内吞，并抑制CA IX活性、调控肿瘤细胞pH“内降外升”。肿瘤细胞内pH下调可以促进纳米平台的分解、快速释放Fe3+/Cu2+、自供H2O2、加速Fenton反应，而细胞外pH上调将降低TME酸度、抑制肿瘤转移。同时，肿瘤细胞内过量谷胱甘肽（GSH）对Fe3+/Cu2+的还原作用将放大ROS生成、增强化学动力学治疗，而GSH耗竭可进一步抑制GPX-4介导的抗氧化反应、促进肿瘤细胞铁死亡和铜死亡。在4T1荷瘤小鼠模型中，CuO2@G5-BS/TF表现出增强的靶向肿瘤磁共振成像效果，有效抑制肿瘤的生长和转移，且无明显的全身毒性，实现了三阴性乳腺癌的靶向磁共振成像和铁死亡/铜死亡增强的化学动力学治疗。
图2.（a）4T1荷瘤小鼠的治疗示意图和时间轴。治疗期间小鼠（b）体重和（c）相对肿瘤体积的变化。（d）第14天各组小鼠肿瘤的代表性照片和（e）肿瘤重量（n=5）。（f）第14天各组小鼠肿瘤切片的H&E、TUNEL和 Ki67染色（每幅图的标尺 = 50 μm）。
史向阳：东华大学生物与医学工程学院副院长，校特聘教授，博士生导师。主要从事树状大分子纳米医学、生物材料研究。发表SCI收录期刊论文505篇，论文引用27221次，H-index为86，2019-2023爱思维尔中国高被引学者，获授权发明专利137项。2008/2013年获上海高校特聘教授（东方学者）及跟踪计划，2011年教育部新世纪优秀人才，2018年上海市领军人才，2019年上海市优秀学术带头人。2014年获第五届中国侨界贡献奖创新人才奖；2016年获华夏医学科技奖二等奖；2017年获上海市科技进步奖一等奖；2018年获上海市自然科学奖一等奖。主要学术兼职包括：葡萄牙马德拉大学“邀请纳米技术主任”；WIREs Nanomed. Nanobiotechnol.期刊副主编；Bioconjugate Chem.、Nanomedicine、Pharmaceutics等期刊编委。主要主持项目包括科技部国家重点研发计划国合专项1项；国家自然基金委重点国合项目1项、区域创新发展联合基金项目1项、中德中心项目2项、面上项目3项、一般国际交流项目1项及上海市科委/教委项目多项。
Haoyu Huang, Honghua Guo, Junjie Liu, Cheng Ni, Li Xia, Xueyan Cao, Jindong Xia, Xiangyang Shi*, Rui Guo*.
Dendrimer/metal-phenolic nanocomplexes encapsulating CuO2 for targeted magnetic resonance imaging and enhanced ferroptosis/cuproptosis/chemodynamic therapy by regulating the tumor microenvironment. Acta Biomaterialia, 2024.本工作得到国家自然科学基金项目(U23A2096、21875031)和上海市科学技术委员会项目(21490711500、23520712500、20DZ2254900)资助。
