pLYTACs是什么？
pLYTACs，全称为 protein-based lysosome-targeting chimeras，是一种完全由蛋白构成的靶向降解工具。与传统的LYTAC技术相比，pLYTACs 完全摆脱了化学修饰的依赖，通过融合 EndoTags（内吞诱导蛋白）和靶标结合蛋白，直接诱导目标蛋白进入溶酶体降解。
其核心机制包括以下步骤：
- 靶标识别：通过高特异性的结合蛋白，识别细胞表面的靶标蛋白。
- 内吞诱导：EndoTags 触发靶标与其受体的内吞，形成胞内囊泡。
- 溶酶体降解：内吞后，靶标与受体被运输至溶酶体，降解为小分子。
这种设计方法使 pLYTACs 具备极高的特异性与效率，特别适用于癌症、神经退行性疾病及自身免疫性疾病的治疗。
研究亮点：EndoTags如何驱动pLYTACs实现突破？
1. 组织特异性靶向
研究团队设计了多种 EndoTags，通过结合不同组织特异性表达的受体，实现靶标的精准定位。例如：
- AS_EndoTag：靶向肝脏特异性受体ASGPR，可降解与肝病相关的靶标蛋白。
- TfR_EndoTag：结合转铁蛋白受体TfR，广泛分布于脑部、肌肉和肝脏，用于神经系统疾病。
- IGF_EndoTag：靶向全身广泛分布的IGF2R受体，用于系统性靶标的清除。
图2 Surface receptor degradation with tissue-specific pLYTACs.
2. 高效降解癌症相关蛋白
- EGFR降解：研究表明，将AS_EndoTag与EGFR结合蛋白融合后，可显著降低肝癌细胞表面的EGFR水平。
- PD-L1降解：将IGF_EndoTag与抗PD-L1抗体（如Atezolizumab）融合，可大幅增强抗体的肿瘤免疫阻断功能，并在小鼠模型中延长生存时间。
图3 Clearance of soluble proteins by IGF2R pLYTACs
3. 可溶性蛋白的清除
研究团队进一步验证了 pLYTACs 在清除细胞外分泌蛋白方面的能力。例如：将EndoTags与蛋白G结合，可有效清除溶液中的IgG，为治疗自身免疫疾病（如红斑狼疮）提供了新思路。
图4 Logic-gated targeted degradation and locally secretable degraders
4. 逻辑门控的降解系统
通过与Co-LOCKR技术结合，pLYTACs实现了更高层次的精准性。例如，只有在癌细胞表面同时存在EGFR和HER2时，pLYTACs才会启动靶标降解，避免对健康细胞的副作用。
图5 EndoTags enhance signalling.
pLYTACs 的临床应用潜力
癌症治疗
pLYTACs 在降解癌症相关蛋白（如EGFR、PD-L1）方面展现了巨大潜力，不仅可以显著抑制肿瘤生长，还能增强现有抗体药物的治疗效果。
神经退行性疾病
通过靶向神经系统受体（如TfR或Sortilin），pLYTACs 有望清除神经毒性蛋白堆积，如阿尔茨海默症中β-淀粉样蛋白的清除。
自身免疫疾病
针对异常增多的自身抗体或炎症因子，pLYTACs 可通过快速清除靶标蛋白，缓解疾病症状。
合成生物学与细胞疗法
利用工程化细胞分泌 pLYTACs，可以实现目标区域的蛋白降解。这一策略在基因治疗和细胞治疗中具有广阔前景。
