近年来，AlphaFold系统以惊人的精准度改变了蛋白质结构预测的格局。然而，作为AlphaFold系列的最新版本，AlphaFold3（以下简称AF3）在处理复杂的G蛋白偶联受体（GPCR）结构时，是否保持了稳健的表现？最近一篇发表于《Acta Pharmacologica Sinica》的文献对AF3在GPCR结构预测中的表现进行了深入评估，让我们一同探讨：AlphaFold3究竟翻车了吗？
https://www.nature.com/articles/s41401-024-01429-y
1. 亮点：AF3的能力毋庸置疑
首先，AF3在GPCR整体结构预测上的表现依然可圈可点，尤其是跨膜结构域的预测非常精准。研究显示，其全局Cα RMSD达到0.93±0.24Å，相较AlphaFold2进一步提升。这意味着科学家能够更快速地获得GPCR的整体构象，为未解析的GPCR提供了重要的结构模型支持。
此外，AF3在某些蛋白复合物（如GPCR-G蛋白复合物）的建模中表现稳定，为研究GPCR的信号传导机制提供了重要线索。
2. 翻车现场：AF3的“失误”在哪里？
尽管AF3在整体结构预测中表现优异，但它在精细建模上暴露出了一些问题：
- 配体结合预测失准：
对于GPCR与肽类或人工配体的结合预测，AF3的重原子RMSD普遍高于2Å，远未达到实验精度。尤其是对于复杂的人工配体，其口袋形状和结合模式与实验数据不符，甚至出现关键残基冲突。
- 抗体结合位点预测偏差：
AF3在预测GPCR-抗体复合物时表现出显著偏移。例如，抗体绑定位点可能被错误定位到细胞外侧或二聚体接口。
- 灵活区域建模失败：
跨膜第六螺旋（TM6）等灵活区域的预测不够准确，而这些区域对于GPCR的活化机制至关重要。模型可能捕捉到一种稳定的构象，但无法完全反映真实的动态变化。
3. AlphaFold3翻车了吗？
要回答这个问题，需从不同角度看待：
- 对于整体结构预测，AF3表现稳定且优秀，为结构生物学研究提供了宝贵的基础模型。它并未“翻车”。
- 对于复杂配体和灵活区域的精细建模，AF3确实暴露了现阶段AI技术的局限性，仍需实验数据的补充验证。
因此，与其说AF3翻车，不如说它在面对更高难度的挑战时“遇到颠簸”，但整体性能依然值得肯定。
4. 未来改进方向
为了让AF3“开得更稳”，研究建议：
- 增加更多配体类型和训练数据，提升模型对复杂案例的泛化能力。
- 融入动态模拟方法，帮助捕捉GPCR灵活区域的多态性。
- 引入用户自定义配体输入功能，为药物设计提供更精确的预测支持。
5. 总结：AlphaFold3，未翻车，但尚需改进
AlphaFold3为GPCR结构预测带来了重要进步，其能力足以支持许多基础研究。但在复杂情况下，它的表现提醒我们，AI模型还不能完全替代实验验证。未来，计算与实验结合仍将是解决结构生物学难题的最佳策略。
