乳腺癌是全球女性最常见、最致命的恶性肿瘤之一。在各亚型中，HER2阳性乳腺癌约占20%～30%，因其侵袭性较强、恶性程度较高，容易复发转移，患者生存结局较差[1]。幸运的是，新辅助治疗和辅助治疗的出现为这一局面带来了转机。然而标准方案治疗后，部分患者仍要面对局部复发与远处转移的严峻考验：经曲妥珠单抗治疗1年的患者10年复发率为31%[2]；经曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗（HP）双靶向药物治疗1年的淋巴结阳性亚组患者8年复发率近14%[3]；经恩美曲妥珠单抗（T-DM1）治疗的新辅助治疗未达病理完全缓解患者7年复发率近20%[4]......在此情况下，“强化辅助”这一治疗手段应运而生，为HER2阳性早期乳腺癌患者提供了进一步降低复发风险的新途径，带来了更多的治愈希望。
险阻难行
新辅助治疗未达病理完全缓解的复发转移困境
20世纪70年代末，de Lena等人提出 “对于无法手术的乳腺癌进行4周期诱导化疗”，成为新辅助治疗的开端[5]。时至今日，新辅助治疗已经包括化疗、靶向治疗和内分泌治疗等，HP双靶向药物联合化疗成为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的标准方案。
在治疗手段不断丰富的同时，新辅助治疗的适应症范围也在逐步扩大。目前，《中国抗癌协会与中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版精要本）》[6]将满足临床淋巴结阳性或肿瘤大小2厘米及以上的HER2阳性乳腺癌列为新辅助治疗的优选人群。《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2024版）》[7]将肿瘤大于2厘米或可以加入严格设计的临床研究的HER2阳性乳腺癌患者列为可选择新辅助治疗的人群。
通过新辅助治疗，不仅可以实现降期保乳，还可以获得药物敏感性信息以指导后续治疗，经新辅助治疗术后达到病理完全缓解，提示患者对新辅助治疗用药敏感，后续辅助治疗可以延续新辅助阶段方案。如未达到病理完全缓解，则说明对前期治疗敏感性不佳，患者预后较差，需更换新的治疗策略，当前临床实践优先推荐行T-DM1辅助治疗。
现有研究已证实T-DM1能显著改善患者的无浸润癌生存（IDFS）[4]，然而T-DM1并不能完全消除复发风险，解决患者的“后顾之忧”。KATHERINE研究数据显示，针对新辅助没有达到病理完全缓解的患者，即使辅助改用了T-DM1治疗，3年时IDFS率为88.4%，有约12%的患者复发，而到7年时，IDFS率下降至80.8%，复发比例升高至近20%（图1）[4]。可以看到，新辅助治疗未达病理完全缓解的HER2阳性早期乳腺癌患者即使接受T-DM1辅助治疗，仍有相当高的复发风险。在当前标准治疗方案之后，该类患者的预后仍然欠佳，亟需新的治疗方案来解决这一临床难题，助力患者降低复发转移的风险。
图1
柳暗花明
强化辅助治疗破局复发困境迎接治愈曙光
为了进一步降低患者的复发风险，“强化辅助”这一概念被提出，多个研究从不同角度展开探索以力求提高治愈率。其中，ExteNET研究是最受关注的临床研究之一，该研究采用“大小分子序贯”的策略，探索了HER2阳性乳腺癌患者在1年曲妥珠单抗辅助治疗后加用1年奈拉替尼强化辅助治疗的疗效。结果显示，奈拉替尼显著提高意向治疗人群的2年、5年IDFS率，分别降低了患者33%和27%的复发风险[8,9]。而高危人群能从中得到更大的获益，新辅助治疗未达病理完全缓解亚组患者的5年复发风险降低40%，8年总生存率可达91.3%[10]，淋巴结阳性亚组患者和激素受体（HR）阳性亚组患者5年复发风险分别降低30%[9]和42%[10]。该研究证实了奈拉替尼强化辅助治疗能进一步提高患者的治愈率，为降低HER2阳性乳腺癌患者的复发风险提供了有力帮助。
近两年开展的ELEANOR真实世界研究更贴近当下的用药实践，有效地弥补了ExteNET研究因开展时间较早而存在的局限性。ELEANOR真实世界研究[11]评估了奈拉替尼强化辅助治疗德国、奥地利、瑞士三国患者人群的疗效与安全性。基线时，有73.4%的患者具有高复发风险。新辅助治疗后，48.5%的患者未达到病理完全缓解，其中，55.4%的未达病理完全缓解患者接受了T-DM1治疗（图2）。数据截止时，安全性分析集49.3%的患者完成了奈拉替尼治疗，20.5%的患者仍在治疗中，奈拉替尼强化辅助治疗中位持续时间为11.9个月。该研究证实了奈拉替尼在真实世界中的安全性及依从性俱佳，反映了“新辅助治疗未达病理完全缓解的HER2阳性乳腺癌患者在T-DM1后序贯奈拉替尼强化辅助治疗”这一方案已成为部分西方国家当前的治疗决策。
在我国，这一方案也已广泛用于临床实践，并获得权威指南的认可与推荐，奠定了奈拉替尼在HER2阳性早期乳腺癌中的强化辅助治疗地位。《中国抗癌协会与中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版精要本）》[6]在 “新辅助非病理完全缓解（MP评分1-3或ypN阳性）HER2阳性患者”中新增“T-DM1序贯TKI（如奈拉替尼）”为“可选”的术后辅助治疗；《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2024版）》[7]中对于未达病理完全缓解的HER2阳性乳腺癌患者，将T-DM1或曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗辅助治疗结束后序贯奈拉替尼进行后续强化治疗列为III级推荐。
专家点评
新辅助治疗为HER2阳性早期乳腺癌患者带来了治愈机会，然而KATHERINE长期随访数据提示我们，新辅助治疗未达病理完全缓解患者即使接受当前的标准辅助方案T-DM1治疗，依然有近20%在7年时出现复发转移，尤其是脑转移风险高达7%。
面对这种情况，使用奈拉替尼进行强化辅助治疗成为进一步提高治愈率的关键，尤其是小分子化合物与大分子抗体作用机制不同，入脑较易，有望明显降低脑转移和其它转移风险，期待后续真实世界研究能够提供更加坚实的数据支持，来印证奈拉替尼在实际临床应用中为患者带来的获益。
我们也将继续寻求更有效的治疗策略，来进一步降低HER2阳性早期乳腺癌患者的复发风险，改善其生存结果。我们衷心希望，在不远的将来能够出现更多高质量的新药和治疗方法，帮助乳腺癌患者克服疾病重获健康，拥抱幸福生活。
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