揪出“腔面型”乳腺癌免疫疗效“遇冷”关键分子，复旦肿瘤专家有新突破

学术 2024-11-20 21:43 上海

　　新华网上海11月20日电（记者：仇逸、龚雯）记者从复旦大学附属肿瘤医院获悉，约占所有乳腺癌近七成的“腔面型”乳腺癌免疫治疗研究获得新突破。该院乳腺外科余科达教授团队发布的一项研究首次证实，酪胺饮食或可增敏“腔面型”乳腺癌对免疫治疗的响应。这一成果有望改变免疫调节治疗对该类乳腺癌疗效不佳的困境，为“腔面型”乳腺癌免疫治疗带来全新认知和治疗路径。国际权威学术期刊《临床研究杂志》（J Clin Invest）近日在线发表了这项重要研究。

　　乳腺癌是一个“大家族”，有着多种分型。其中“激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性”（即“腔面型”）乳腺癌大约占所有乳腺癌的65%～70%。这类乳腺癌治疗主要以手术治疗和内分泌治疗为主，通常情况下预后较好。然而，在临床上仍有30%～40%的“腔面型”乳腺癌患者面临着内分泌治疗耐药、长期高复发转移风险的挑战，因此亟需开发新的治疗方法提升这部分患者的疗效。

　　“一旦发生内分泌治疗耐药或复发转移，腔面型乳腺癌患者的生存情况将受到严重影响，5年生存率不足50%，远低于通常情况下腔面型乳腺癌85%～90%的5年生存率”，复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科副主任、主任医师余科达称，免疫治疗是当前肿瘤学界关注的热点，此前，免疫治疗已经在三阴性乳腺癌中开展研究且证实了临床价值，但在“腔面型”乳腺癌研究中很少有免疫治疗相关成果。

　　根据既往研究成果，余科达研究团队基于中国乳腺癌基因组图谱（CBCGA，351例）队列，并以既往多个大型肿瘤学研究项目作为验证队列开展研究。项目深入剖析“腔面型”乳腺癌的免疫微环境特征。基于肿瘤的恶性程度和肿瘤细胞生长的活跃度，对其中恶性程度高、肿瘤细胞成长活跃度高的具有潜在“免疫原性”的乳腺癌，开展免疫亚型研究。

　　结果发现，这类“腔面型”乳腺癌主要包含两个免疫亚组：免疫“热”型和免疫“冷”型。其中，免疫“热”型的“腔面型”乳腺癌可以直接尝试抗PD-1等免疫调节治疗疗法；但其中免疫“冷”型因为免疫细胞浸润低、基质细胞浸润高，目前无法对其进行有效的免疫治疗。

　　值得注意的是，研究团队发现基因MAP3K1体系突变在“腔面型”乳腺癌的免疫“冷”亚群中富集。该基因突变，是否与“腔面型”乳腺癌免疫治疗效果“遇冷”有关？在随后的体外模型研究中，余科达团队证实了基因MAP3K1突变可降低“腔面型”乳腺癌的“CD8阳性T淋巴细胞”浸润和激活。

　　余科达解释说，通俗来讲，肿瘤免疫治疗通过激活人体自身免疫力来杀灭肿瘤细胞。正常细胞和肿瘤细胞表面有不同的“信号”，就是通常所说的“分子表达”。人体自身的免疫细胞会根据不同细胞表面的“信号”差异，识别出肿瘤细胞，进而实施精准杀灭。MHC-I分子就是其中辅助发出“信号”的重要媒介。但是，基因MAP3K1突变导致了一系列连锁反应，让MHC-I分子“信号”减弱，人体免疫细胞无法通过该“信号”识别出肿瘤细胞，让“危险分子”逃过了免疫细胞的攻击，导致免疫治疗失，即“免疫逃逸”。

　　能否再度增强这个减弱的“信号”，以便让免疫细胞更好锁定肿瘤细胞？对此，余科达团队寻找到了可有效逆转MHC-I分子表达下调的微生物代谢物酪胺，并通过体内外实验证实了酪胺可以显著提高MAP3K1突变肿瘤的免疫治疗疗效。临床前数据显示，酪胺可让免疫“冷”型的“腔面型”乳腺癌对传统免疫治疗的有效率提升1倍左右。

　　余科达表示，其实在生活中有很多富含酪胺的食物，如豆腐、奶酪等，通过补给这些食物可以有效补充人体内的酪氨酸。可能有助于重塑“腔面型”乳腺癌的免疫微环境状态，并增加现有抗PD-1等免疫调节治疗的敏感性。当然，其具体效果还有赖于后续更广泛的临床研究来证实，这项研究为“药食同源”也提供了佐证。

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上海国际乳腺癌论坛（Shanghai International Breast Cancer Symposium）

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