fUS是近年来兴起的一种新型脑功能成像技术，突破性地在清醒活动中的动物上实现大范围的脑活动观察。fUS全称功能性超声，其原理是基于新型的平面波超声技术，这一技术的理论在上世纪90年代就已经提出，当时受限于计算机硬件的限制难以真正实现。2011年，巴黎高等物理化工学院（ESPCI Paris）Mickeal Tanter教授团队在Nature Methods上发表了fUS最早的一篇关键性论文。值得一提的是ESPCI Pairs是很多现代重要技术的起源地，1881年诺贝尔奖获得者皮埃尔居里正是在这里发现了反压电效应，后来成为现代超声技术的基石，该学院在超声技术领域一直都处于国际领先水平。
1、 适合清醒活动动物上的全脑功能成像
2、 具有非常高的敏感性，能够记录一过性的脑功能改变
3、 高时空分辨率
4、 高兼容性，可与电生理，光遗传等技术结合
ICONEUS作为fUS技术的发明人和关键专利拥有者，目前全球60多个大学、科研院已成为其用户，发表上百篇包括CNS在内的文章，国内也已有10几个单位采购。其多样化的探头和成熟的软硬件系统，可以帮助神经科学工作者，快速获得想要的数据，并有大量已发表的文献作为背书，目前现已成为国际炙手可热的脑功能研究技术。
这里我们做一个简单的回顾，看看fUS脑功成像能够应用于神经科学的那些领域。
神经环路研究中的应用
得益于fUS技术全脑大范围观察的优势，以及易于和行为学、电生理、光遗传等技术结合的特点，在神经环路的研究中可发挥关键性作用，帮助在全脑范围中筛选和特定行为相关的脑区，并检测这些脑区在干预下的脑功能变化。
丹扬院士团队去年12月刚发表在Cell的文章就是一个很好的例子，展现了fUS技术如何帮助发现神经环路中的关键脑区。
图1. 在这项研究中，fUS和EEG及光遗传刺激相结合，检测了光遗传刺激视觉皮层所激活的脑区，以及清醒/睡眠期间激活脑区的差异。从而找到了参与睡眠中感觉抑制环路的关键脑区。
详细内容请阅读往期文章：如何从fus技术开始你的脑科学探索
药理学中的应用
在神经药理研究中fUS也是一个高效且强大的工具，可以十分方便地检测到药物对各脑区活性以及脑区之间功能连接的影响。
相比于比较传统的药理学fMRI，药理学fUS更适合在清醒或轻度镇静状态下检测药物的作用，得到更具有生理学意义的结果；另外由于敏感性和分辨率的优势，能够检测到更细微的变化。
图2. 清醒小鼠上注射精神活性物质Scopolamine引起功能海马皮层之间功能连接增强。由于动物没有麻醉，这项研究的结果相比fMRI与人体上的结果更为接近。
图3. 注射药物ATX引起部分脑区功能信号增强。中等浓度的药物作用效果最为显著。
详细内容请阅读往期文章：新型脑功能成像技术在药物研究中的应用
疾病模型中的应用
利用fUS进行静息态的脑功能成像可获得动物全脑功能网络的信息，包括功能连接分析，独立成分分析，这些分析结果显示大脑的基础功能状态。之一方法适合用于各种神经精神疾病的动物模型，检测模型动物与正常对照在大脑网络功能上的差异。
图4. 功能连接seed 分析（上）和matrix分析（分析）可获得脑区之间功能连接的强弱。
图5. 独立成分分析得到小鼠全脑范围内十多个独立的功能网络。
图6. 这是一个实际应用的例子，功能生长受限的模型动物大脑皮层各脑区间的功能连接相对于正常动物明显减弱，提示这种模型动物的大脑皮层存在功能异常。
详细内容请阅读往期文章：实现全脑范围的功能成像和脑网络研究
脑血管病上的应用
fUS的另一个重要应用方向是脑血管疾病相关的研究领域，包括脑卒中，脑肿瘤，脑血管病，神经退行性疾病等。结合临床上常规使用的超声增强剂，可在活体动物上获得超高分辨率血流图，分辨率可达显微镜水平，并且深度可穿透大鼠的整个大脑，得到的成像不但包含血管解剖结构的信息，还有血流速度方向的动力学信息。
图7. 这是大鼠大脑矢状面以及三叉神经节（C虚线框内，以及f，g）的超高分辨率血流图像，可见这一技术对深部组织血管结构与动力学特征的精细呈现。
图8. 最新的4D探头可获取小鼠全脑3D的超高分辨率血流图，分辨率达5微米
今年新发表的Neuron论文正式利用了fUS技术的超高分辨率血流成像功能研究了缺血性脑卒中后的血流再灌注。
图9. 超高分辨率血流成像显示正常小鼠和两种转基因动物在卒中造模后血流再灌注情况存在差异。
脊髓研究中的应用
在脊髓研究中，缺乏在活体上进行大范围功能和血流观察的手段，而fUS技术的出现使得这种观察成为可能，目前正有越来越多的研究小组尝试将fUS应用到脊髓，并取得了一些可喜的成果。
图10. 外周刺激在脊髓矢状面（A）及横断面（D）上的激活地图。
图11. 脊髓上的超高分辨率血流图像显示脊髓损伤恢复过程中血管修复情况。
详细内容请阅读往期文章：超声功能成像在脊髓研究中的应用
脑机接口中的应用
传统的脑机接口采用植入式的电极来记录大脑中大量神经元的动作电位，并通过神经解码实现大脑与外部设备的信息交互。这种方式目前依然是主流，但存在的问题也不容忽视，首先电极植入大脑不可避免造成脑损伤，其次，植入后电极的功能会随时间退化。为了解决这些问题，加州理工的一个研究团队创新性地将fUS技术应用到脑机接口领域。
他们的第一篇工作已于2021年发表于Neuron，去年在Nature Neuroscience上发表了他们最新的成果，这些工作显示基于fUS的脑机接口具有很高的研究价值和应用前景。
图12. 通过解码猕猴大脑实时的fUS信号可对其行为进行准确预判
图13. 构建包含反馈环路的fUS-脑机接口
详细内容请阅读往期文章：超声波“读心”
ICONEUS ONE
上图是fUS的商业化产品ICONEUS ONE，已在全球60多个大学、研究所落地，并已发表过百篇文章。礼智生物科技是ICONEUS在中国地区的总经销商，致力于fUS技术的推广和开发。
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