近日，《科学报告》上发布了一篇名为《在开始接受耐药性结核病治疗的人群中，艾滋病毒合并感染会增加结核病后死亡的风险》的文章。
这项研究回顾了格鲁吉亚2009至2017年间开始接受多药耐药（RR）或超耐药结核（M/XDR）治疗的患者，重点探讨了常见的结核共病（如HIV、糖尿病、HCV）与结核后死亡风险的关系。
结果发现，在1032名患者中，大约8.7%的人在治疗后去世，其中大多数死亡发生在治疗结束后的前三年。特别是，HIV共感染者的结核后死亡风险明显更高，是没有HIV感染者的近四倍。
这项研究突出了结核患者中常见共病（尤其是HIV）对结核后死亡的影响。研究认为，加强结核与这些共病的综合管理，特别是在治疗衔接方面，可能有助于减少结核后的死亡率。
编者注：
多药耐药结核（RR TB）：指结核分枝分枝菌对至少两种主要抗结核药物（如异烟肼和利福平）产生耐药性的结核，治疗较为复杂，效果较差。
超耐药结核（M/XDR TB）：
MDR结核：指结核分枝分枝菌对异烟肼和利福平两种主要抗结核药物耐药。治疗困难，通常需要使用第二线药物。
XDR结核：在MDR结核基础上，结核菌对更多种类的药物（如氟喹诺酮和注射类药物）产生耐药，治疗更加复杂，死亡风险更高。
正常结核（敏感型结核）：指结核分枝分枝菌对常规抗结核药物（如异烟肼、利福平）没有耐药性，通常可以通过常规药物治疗治愈。
HIV与结核的关系：HIV感染者的免疫系统受到抑制，导致他们更容易感染结核，并且结核治疗后的死亡风险更高。HIV感染影响结核的治疗效果，增加了结核后死亡的风险，因此，HIV与结核的共感染需要特别关注和综合管理。
结核病（TB）仍是全球导致传染病死亡的主要原因，每年约有160万人因此失去生命。为此，世界卫生组织（WHO）提出了“END TB”战略，计划在2015到2035年间将结核死亡率降低95%。然而，结核相关死亡的报告可能存在低估，尤其是治疗后的死亡未被系统记录。自2020年起，结核相关死亡率首次上升，可能与新冠疫情相关。为了实现“END TB”的目标，了解结核治疗结束后的死亡至关重要。最近的研究发现，虽然结核可以治愈，但治疗后的患者仍面临较高的死亡风险。治疗后可能出现肺功能受损或增加患糖尿病、高血糖等慢性病的风险。目前，我们对结核治疗前的共病（如糖尿病、高血糖等）和结核后死亡的关系知之甚少。识别这些共病，了解其如何增加结核后死亡风险，对于降低死亡率至关重要。以往研究显示，结核后死亡风险与一些因素（如多药耐药结核）相关，但HIV共感染、糖尿病、高血糖、丙型肝炎（HCV）等共病对结核后死亡的影响尚不明确。本研究的目标是：（一）估算结核治疗后的死亡率；（二）探讨已有共病与结核后死亡率之间的关系。在本研究期间，格鲁吉亚国家结核监测系统记录了5385例多药耐药（RR）或超耐药结核（M/XDR）治疗记录，其中31.5%为新诊断患者。最终，1416名患者符合研究标准并与格鲁吉亚生命登记系统匹配，经过筛选后，1032名患者被纳入分析，占筛选人数的72.9%。这些患者的中位随访时间为5年（四分位距4至7年）。纳入和排除的患者在年龄、性别、国籍和BMI等方面差异不大。纳入的1032名患者中，大多数为男性（73%），中位年龄为35岁（四分位距26-49岁）。其中，73.7%患有MDR或预XDR结核，7.4%为XDR结核，3.8%为HIV共感染者，22.7%有高血糖，其中一半为糖尿病患者，14.7%有HCV共感染。在这1032名患者中，34人（3.3%）在治疗期间去世，死亡率为22.6/1000人年，死亡的中位时间为治疗开始后约4个月。治疗结束后存活的998名患者中，有87人（8.7%）在治疗后死亡，总随访时间为4857人年，结核后死亡率为17.9/1000人年。约一半的死亡发生在治疗后的第一年，大部分死亡发生在治疗后的前三年。在32名HIV共感染者中，9人死于结核后死亡，死亡率为69.23/1000人年。糖尿病前期患者的死亡率为21.92/1000人年，糖尿病患者为26.12/1000人年，HCV共感染者的死亡率为25.68/1000人年，而没有HIV、高血糖或HCV共病的患者死亡率为13.11/1000人年。研究发现，HIV共感染者的结核后死亡风险显著更高，调整后的风险比为3.74。糖尿病前期、糖尿病和HCV共感染等其他共病未显示显著影响。任何具有主要共病的结核幸存者，结核后死亡风险显著增加（aHR=2.03）。在结核治疗结束后的6个月内，HIV共感染、糖尿病前期/糖尿病或HCV共感染的患者结核后死亡率最高。16-40岁组（中位时间13个月，四分位距5-22个月）和65岁以上组（中位时间14个月，四分位距14-25个月）的结核后死亡时间最短，而41-65岁组（中位时间27个月，四分位距6-39个月）的死亡时间较长。在980名已知结核治疗结束的患者中，HIV共感染或糖尿病前期/糖尿病的结核后死亡风险与无HIV感染者相似。对于成功治疗结核的HCV共感染者，结核后死亡的风险明显高于治疗效果较差的HCV患者。在估算结核后死亡的累积风险时，HIV共感染者的结核后死亡粗累积风险是未感染HIV者的3.63倍。尽管高血糖和HCV共感染者的结核后死亡风险有所上升，但未达到统计显著性。在调整高血糖误分类后，非差别模型的中位风险比为1.84（范围1.10–2.92），差别模型的中位风险比为1.73（范围1.21–2.37）。这表明，高血糖误分类可能低估了风险。E值（解释观察关联的临界值）分别为6.72、2.56和2.45，能够解释HIV共感染、高血糖和HCV与结核后死亡风险之间的关联。在这项研究中，1032名接受耐药性结核（RR或M/XDR）治疗的患者中，约8.7%在治疗后去世。与格鲁吉亚2019年总人口的死亡率（12.5/1000人年）相比，结核后死亡率明显较高。研究还发现，结核后死亡大多发生在治疗结束后的前三年，特别是HIV共感染者的死亡风险显著增加。了解这些合并症（尤其是HIV）对结核后死亡的影响，有助于评估是否需要在治疗结束后提供额外护理，以减少相关的早逝风险。研究发现，患有耐药性结核且合并HIV的患者结核后死亡风险是未感染HIV患者的近四倍。尽管这一结论需要谨慎解读，因为HIV感染者数量较少且缺乏如CD4计数等详细数据，但与越南和南美的研究结果一致。该研究的一个特点是纳入了耐药性结核患者，这可能部分解释了HIV感染对结核后死亡风险的较大影响。研究还使用了较长时间的随访数据，并采用了竞争风险模型评估治疗期间和治疗后的死亡风险。研究发现，糖尿病患者与糖尿病前期或正常血糖的患者相比，结核后死亡风险没有显著差异。类似的，以色列的研究也发现，成功治疗结核的糖尿病患者死亡率低于普通人群。但墨西哥的研究显示，糖尿病患者的结核后非结核相关死亡率较高。糖尿病与结核后死亡的不同结果，可能与血糖控制情况有关，像使用二甲双胍等药物可能有助于降低死亡风险。因此，仍需更多研究验证糖尿病患者血糖控制对结核后死亡风险的影响。研究发现，HCV共感染者的结核后死亡风险比没有HCV感染的患者高约25%。目前尚不清楚为何治疗成功的HCV共感染者结核治疗后死亡风险更高，尤其是与治疗效果不佳的HCV患者相比。为了理解这一现象，未来的研究需要更多关于急性与慢性感染类型的临床数据。研究还表明，抗结核治疗，尤其是耐药性结核治疗，可能导致肝脏毒性，进而增加结核后死亡风险。由于缺乏关于死亡原因和HCV感染时长的详细数据，仍需要更多流行病学证据来确认HCV与结核后死亡之间的关系。从生物学角度看，合并症可能通过多种机制增加结核后死亡的风险。首先，合并症患者在结核治疗过程中可能经历慢性炎症，导致严重并发症，如HIV患者的机会性感染、糖尿病患者的心肾疾病，以及HCV患者的肝硬化等。其次，糖尿病患者可能面临结核后的并发症，如异常的脂质代谢，增加心血管疾病风险。最后，免疫系统受损的合并症患者可能更容易发生结核复发。因此，未来的研究应探讨哪些因素对结核幸存者影响最大。这项研究有一些局限性。首先，研究对象是2009至2017年间开始治疗的患者，无法获得完整的治疗记录，特别是使用的抗结核药物，可能影响结果准确性。其次，缺乏关于死亡原因的数据，无法评估合并症是否直接导致结核后死亡。第三，缺少关于合并症的详细临床数据，如糖尿病患者的血糖水平或HIV感染者的CD4计数等，未来研究需提供更全面的数据。第四，约43%的患者缺乏吸烟数据，这可能影响吸烟与合并症之间关系的分析。最后，未包括非结核患者作为对照组，无法直接比较结核患者与普通人群的死亡率，这限制了研究结果的普适性。总体来说，研究发现，接受多药耐药（RR）或超耐药结核（M/XDR）治疗的患者结核后死亡率较高，尤其是在有合并症的患者中。大多数结核治疗后死亡发生在治疗后的三年内。为了减少过早死亡风险，研究者建议积极诊断合并症，并加强结核与非传染性疾病的综合护理，降低结核治疗期间的死亡风险。同时，结核治疗后应持续关注已有合并症（尤其是HIV共感染者），如建立转诊联系，以减少结核后死亡风险。
文章标题：HIV co-infection increases the risk of post-tuberculosis mortality among persons who initiated treatment for drug-resistant tuberculosis
作者：Argita D. Salindri, Maia Kipiani, Nino Lomtadze,et al.
DOI: 10.1038/s41598-024-68605-2
编译：松鼠哥
