水凝胶电子器件实现生物标志物检测（新加坡国立大学刘宇鑫和杨乐课题组，Nature Materials）

现有技术缺点

1. 生物流体可获得性限制：传统可穿戴传感器依赖于汗液等生物流体来检测生物标志物，但汗液的获取受限，特别是在不活动的个体中，且长期诱导汗液的方法可能引发副作用。

2. 侵入性与不连续性：血液和尿液等传统检测方法具有侵入性，且难以实现连续监测，同时唾液中的食物残留可能干扰检测。

文章亮点

1. 固态生物标志物传感器：作者开发了一种全新的可穿戴电子传感器，能够原位、连续地检测皮肤上的固态生物标志物，不需要获取汗液或进行侵入性操作。

2. 双层水凝胶结构：传感器采用离子-电子双层水凝胶技术，实现了固态分析物（如乳酸、胆固醇）的溶解、扩散和电化学反应。这一技术不仅提高了检测效率，还显著减少了运动伪影的影响。

3. 高相关性：研究发现，传感器测量的固态表皮生物标志物与血液中生物标志物高度相关，并且能够动态反映生理活动。

应用场景

1. 健康监测：适用于慢性疾病（如心血管疾病、糖尿病等）患者的长期健康监测，提供一种无创、连续的生物标志物检测方式。

2. 无创检测：适合不易获取汗液的个体，替代传统的侵入性血液检测。

总结

    作者提出了一种新型可穿戴电子系统，专注于检测固态生物标志物，克服了传统基于生物流体的传感器的局限性。该传感器结合了双层水凝胶技术，实现了固态生物标志物的原位和连续检测，减少了运动伪影，并显示出与血清生物标志物的高度相关性。此创新技术为未来无创、连续监测慢性疾病提供了一个有效的替代方案。

文章名称：Stretchable ionic–electronic bilayer hydrogel electronics enable in situ detection of solid-state epidermal biomarkers

期刊：Nature Materials

文章DOI：https://doi.org/10.1038/s41563-024-01918-9

通讯作者：新加坡国立大学刘宇鑫（Yuxin Liu）和杨乐（Le Yang）

可拉伸SEBs传感器的设计与制备

    固态表皮生物标志物（solid-state epidermal biomarkers,SEBs）是一种无处不在且易于获取的靶标，可用于原位和持续的健康监测，无需引发汗液或进行静脉穿刺（图1a，b）。该工作的感知方式是利用离子-电子双层水凝胶结构（图1c）形成溶解-扩散层。可拉伸传感器能够与人体前臂腹侧的曲线表面无缝贴合（图1d）。SEB传感器是通过在苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯(SEBS)弹性体衬底上丝网印刷可伸缩的银基互连和ECH前体层来制造的（图1e）。

图1 可拉伸SEBs传感器的设计和机理。a，各种类型的生物流体（例如唾液、汗液和血液）和不同位置的SEBs以及每种生物流体和固态生物标志物的传感器放置位置。b，比较不同生物流体、挥发性有机化合物（VOC）和SEBs的易于获取程度和与血液生物标志物浓度的相关性。蓝色代表液态生物标志物；绿色代表气态生物标志物；粉色代表固态生物标志物。c，说明皮肤上的SEBs传感器并展示了传感器的横截面，显示了ICH、ECH和角质层，以及每个水凝胶层中的组分。SEBs的感应机理被展示为一个三步过程，即，溶解、扩散和固态分析物的电化学反应。d，放置在人体皮肤上的SEBs传感器的照片。e，器件结构示意图，由苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯基板、电子导电水凝胶、可拉伸的银基互连、弹性封装胶粘剂和作为溶解-扩散层的离子导电水凝胶基质组成。

SEB传感器的特性分析

    使用计时电流法在偏压-0.1 V下测量了SEB的面密度（图2a、b）。校准曲线显示氧化还原电流与分析物面积密度之间存在线性相关性（图2c、d），固态胆固醇传感器和固态乳酸传感器的线性区域Pearson相关系数均为0.99。固态胆固醇的检测限为0.26 nmol cm⁻²，固态乳酸的检测限为0.51 nmol cm⁻²，接近质谱仪的检出限。SEB传感器对其他固态表皮分析物表现出优异的选择性。除了酶的特异性外，ICH层还起到了防止蛋白质等大分子扩散和污染的屏障作用，从而减轻传感器的生物污染（图2e）。作者的分析显示，胆固醇（图2f）和乳酸（图2g）的生物标志物量之间存在线性关系，其Pearson相关系数分别为0.82和0.90。

图2 固态分析物传感器的体外表征。 a、使用基于胆固醇氧化酶的传感器进行计时安培测量。插图：固态胆固醇传感接口示意图。b、使用乳酸氧化酶传感器获得的时间安培测量。插图：固态乳酸传感界面的示意图。c、固态胆固醇的电流密度与面密度的校准曲线。阴影区是指人体表皮的面密度生理范围。Pearson相关系数r = 0.99适用于两个线性区域。面积密度是通过将固态胆固醇的量除以传感界面的接触面积来计算的。d、固态乳酸的电流密度与面密度的校准曲线。e、使用计时安培法进行选择性表征，固态胆固醇（Chol）和乳酸（Lac）传感器中添加了固态中的干扰分子（例如代谢产物、氨基酸、蛋白质和细胞因子）。插图：ICH和酶层的示意图，作为减少生物污染的手段。f、使用固态电化学传感器和商用比色法试剂盒测量人体干燥汗液中的胆固醇。汗液收集的人类受试者数量n = 8。皮尔逊相关系数r = 0.82。g、使用固态电化学传感器和商用比色法试剂盒测量人体干燥汗液中的乳酸。汗液收集的人类受试者数量n = 9。皮尔逊相关系数r = 0.90。

可拉伸传感器贴片的力学特性&电化学特性研究

    软SEB传感器（图3a）表现出出色的适应性、符合性和皮肤舒适性，尽管与其他超薄膜电子器件(图3b，c)相比，它在ICH-ECH区域的厚度相对较高(40-50 微米)。

    与液体界面电化学传感器不同，SEB传感器的电化学动力学包括在ICH-ECH双层水凝胶中的溶解和扩散。建立了一个数学模型来研究传感机理和传感器性能，如分析物在水凝胶中的时空分布和传感器响应时间。

人体试验，针对进行日常活动的人类志愿者

    现有的SEBs检测方法需要通过胶带剥离皮肤样本，并通过质谱分析进行离线分析。在这项研究中，作者研究了SEB传感器是否能在生理活动期间原位测量生物标志物的波动（视频1）。在整个测试期间，皮肤和SEB传感器之间没有观察到汗液积聚，这可能是由于SEB传感器的高水蒸气透过率。SEB传感器在轻微出汗时仍然保持功能，信号漂移为38.9％，但在大量运动（例如跑步）期间，信号漂移超过了一倍。还进行了刺激测试以评估SEB传感器与人体皮肤的兼容性，没有任何受试者对该设备表现出任何不良反应。综合这些结果表明，SEB传感器在监测食物摄入等日常活动对人体生化生理的影响方面具有出色的可靠性和准确性。

血清生物标志物与SEB之间的相关性研究

    SEB传感技术与血清生物标志物之间的强相关性表明，SEB传感技术可以通过固态胆固醇和乳酸的测量，用于连续原位监测高脂蛋白血症和冠状动脉疾病等疾病。

图4  SEB传感器的体内评估。a，比较SEB传感器和剥离贴片及商业比色法检测的人体胆固醇（n=10）的结果。b，比较食物摄入前、摄入后1.5小时和摄入后3.5小时测得的固态表皮乳酸。c，比较SEB传感器和剥离贴片及商业比色法检测的人体乳酸（n=10）的结果。d，描绘固态表皮胆固醇和乳酸的来源。e，固态表皮乳酸面密度与受试者血清乳酸浓度的相关性。f，食物摄入前后6小时内血清乳酸浓度和固态表皮乳酸面积密度的动态波动。g，固态表皮胆固醇面积密度与受试者血清总胆固醇浓度的相关性（n=21）。h，食物摄入前后6小时内血清总胆固醇浓度和固态表皮胆固醇面积密度的动态波动。

Arwani, R.T., Tan, S.C.L., Sundarapandi, A. et al. Stretchable ionic–electronic bilayer hydrogel electronics enable in situ detection of solid-state epidermal biomarkers. Nat. Mater. (2024). https://doi.org/10.1038/s41563-024-01918-9

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