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题目：Strand-resolved mutagenicity of DNA damage and repair
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2024年6月12日
通讯作者单位：爱丁堡大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07490-1
主要内容：
两条 DNA 链虽然在化学上是等效的，但复制和修复是不对称的。对 DNA 损伤持久性的见解表明，链特异性相互作用如何塑造突变的全基因组分布，包括复制过程中 DNA 链中出现的突变的意外对称性。
随着 DNA 双螺旋结构的里程碑式发现，人们认识到该分子的两条缠绕链是互补的——每条链在复制过程中都充当另一条链的模板。尽管存在这种概念对称性，但 DNA 复制是高度不对称的。“前导”链是连续合成的，而“滞后”链是在不连续的部分合成的，这些部分随后连接在一起。其他 DNA 功能，例如转录，也是链不对称的：对于给定的基因，一条链充当 RNA 分子的模板，而另一条非模板链提供互补密码。复制和转录等过程有可能处理受损的 DNA，影响 DNA 修复或触发可遗传突变。然而，研究这些相互作用一直具有挑战性，因为 DNA 的某些功能可以相互重叠，原始损伤通常是未知的，并且由此产生的突变发生在两条链上。然而，需要更好地了解 DNA 损伤反应：突变是癌症发展的主要驱动因素，而 DNA 损伤可由癌症治疗和某些其他基于药物的疗法引起。
作者在细胞中化学诱导 DNA 损伤，并测量所产生突变（核苷酸碱基替换）的速率和模式。来自单次损伤爆发的突变是很强的链不对称性，因为它们是由于在 DNA 复制过程中仅在模板链中将错误的 DNA 碱基与受损碱基相对掺入而导致的。因此，作者能够以高可信度确定哪条 DNA 链受损。此外，持续到后续细胞代的损伤会多次复制，可能导致同一位点的不同突变变化（图 1a）。作者测量了这种多等位基因变异，以估计哪些细胞生成损伤得到了修复：较高的多等位基因发生率反映了更持久的损伤。因此，作者可以计算整个基因组中的链特异性突变率和损伤持久性，并且考虑到许多细胞总共有 1300 万个突变，作者可以以高分辨率进行计算。
通过比较总突变率和多等位基因变异率，作者推断整个基因组突变率的变化通常是由于 DNA 修复效率的差异（更容易接近的区域比更难接近的区域更有效地修复），而不是 DNA 损伤的差异。而且，通过确定哪条链受损，作者发现，除了模板链的预期转录偶联修复外，非模板链的转录相关修复也会发生（图 1b）。作者观察到复制过程中前导链和滞后链之间的突变率显着对称，这与以前观察到的由紫外线损伤引起的突变不同。这表明存在多种容忍复制过程中损伤的策略。与直觉相反，作者还发现损伤耐受性和 DNA 修复过程本身会引入额外的突变——其中一些突变可能特别容易导致癌症。
每次细胞分裂时，不仅存在引入突变的风险，而且还存在修复的机会。追踪不同链上 DNA 损伤（受损碱基）分离成单独的子细胞，然后评估由此产生的多等位基因变异，是研究 DNA 损伤、修复和诱变以获得基因组稳定性和进化的基本机制见解的有效方法。此外，损伤诱导的多等位基因变异可能会导致体细胞嵌合体——一种组织由多个遗传不同的细胞群组成的现象——见于非癌性环境中，例如胚胎发育、慢性疾病和衰老，以及暴露于遗传毒性药物后。
尽管它的功效特别好，但作者的研究是基于使用单一 DNA 损伤剂的实验。因此，这些发现在多大程度上推广到其他有害暴露仍有待证明。但是，作者之前已经展示了分离病变和多等位基因变异的产生在人类细胞系的数十种环境因子以及一些人类癌症中是可重复的。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07490-1
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