编者按：为帮助大家更准确及时地获取全球乙肝新药最前沿信息，肝霖君结合Hepatitis B Foundation网站乙肝新药表单更新，查询各大药企官网更新的产品管线信息和相关网络资料以及AASLD2024大会摘要中的乙肝新药报道做了系统整理，并汇总了慢乙肝新药与新药联合、新药与现有药物联合治疗的临床研究进展。
本期表单更新有：基因编辑药物PBGENE-HBV进入I期临床；新增处于临床前研究阶段的进入抑制剂Skimmianine和治疗性疫苗AVX70371；新增GS9688 + GS4224/Nivolumab的Ib期联合试验。
新药联合治疗的探索明显加速，包括新药与新药联合、新药与现有药物的联合。许多新药单药在I期或II期研究中未达到主要疗效目标，企业便积极开始了不同联合治疗方案的探索。这也将是未来乙肝全面临床治愈的必要策略。
新药相关联合用药临床研究汇总
PBGENE-HBV是Precision Biopharma利用其新型专利ARCUS®平台开发的一款基因编辑药物，近日已在摩尔多瓦共和国获批I期临床，这是全球首个进入临床试验的慢乙肝基因编辑项目。该公司向美国FDA也提交了IND申请，目前正在等待审批。
日本金泽大学的研究人员利用重组HBV病毒（HiBiT-HBV）对1262种抗病毒化合物进行高通量筛选，发现了一种新型进入抑制剂Skimmianine，目前处于临床前研究阶段。在感染HiBiT-HBV的同时加入skimmianine，其抑制HiBiT活性的EC50、CC50和选择性指数（CC50 : EC50）分别为0.36 pM、1.67 μM和5,100,000；在感染HiBiT-HBV后72小时加入skimmianine，其抑制HiBiT活性的EC50、CC50和选择性指数分别为0.19 μM、1.87 μM和8.79。
比利时AstriVax公司开发了一款慢乙肝治疗候选疫苗AVX70371，目前处于临床前研究阶段。该产品在动物模型中能有效诱导HBV特异性CD8+ T细胞应答，有望成为乙肝临床治愈联合方案的一部分。
GS9688是Gilead Sciences开发的一款TLR-8激动剂，目前处于临床II期；GS4224是Gilead Sciences开发的一款PD-L1抑制剂，目前处于临床I期。本次AASLD2024大会摘要披露了一项Ib期多中心、开放标签联合治疗研究结果（ACTRN12618001843246），NA经治获病毒学抑制、HBeAg阴性慢乙肝患者分为4组，分别接受Nivolumab（C1组）、ledipasvir/sofosbuvir（丙肝治疗药物）+ Nivolumab（C2组）、GS9688 + Nivolumab（C3组）或GS9688 + GS4224（C4组）治疗12周。治疗结束后8周C1-C4组实现HBsAg下降≥ 0.5 log10 IU/mL的受试者比例分别为0%、9%（1/12）、8%（1/14）和0%，各治疗组平均HBsAg水平相比基线的变化极小，无患者实现HBsAg清除；除C4组外，其它组均观察到T细胞数量增加，C1和C3组的炎症细胞因子升高最明显。
ASC22是歌礼制药研发的一款皮下注射PD-L1抑制剂，目前处于临床II期。在一项IIb期扩展队列研究中，HBeAg阴性、HBV DNA抑制、HBsAg ≤ 100 IU/mL的慢乙肝患者按4：1的比例随机接受ASC22 + NAs或安慰剂 + NAs治疗24周，随访24周。24周治疗结束时，ASC22组和安慰剂组HBsAg相比基线的平均（SD）变化分别为-0.86（0.76）、-0.10（0.16）log10 IU/mL, 实现HBsAg下降≥ 0.5 log10 IU/mL的患者比例分别为55.9%（19/34）和0%；ASC22组有6例患者（17.6%）达HBsAg清除，12.5%的患者观察到ALT急性升高，这些ALT急性升高的患者HBsAg下降达1.5 log10 IU/mL，而安慰剂组未观察到ALT急性升高。
TQA3334和TQB2450分别为正大天晴开发的TLR7激动剂和PD-L1抑制剂，目前均处于临床II期。一项II期研究（OCEAN cure05）纳入NA经治慢乙肝患者分别接受NA单药、TQA3334 + NA或TQA3334 + NA + TQB2450治疗24周，随访24周。治疗结束时，三联疗法（0.45 ± 0.55 log10 IU/mL）相比二联疗法（0.03 ± 0.16 log10 IU/mL，p = 0.068）、NA单药治疗（0.04 ± 0.08 log10 IU/mL，p = 0.094）获得了更大幅度的HBsAg下降；三联治疗组的HBV RNA（1.15 ± 1.18 vs. 0.29 ± 0.32 vs. -0.15 ± 0.25 log10 copies/mL）、HBeAg（1.81 ± 1.08 vs. 0.02 ± 0.16 vs. 0.05 ± 0.07 log10 NcU/mL）水平下降也更明显。在三联治疗组中，第6周ALT升高和第12周HBsAg下降与治疗结束时以及随访结束时的HBsAg降低显著相关。
Xalnesiran（RG6346）是Roche和Dicerna共同开发的一款siRNA药物，Ruzotolimod（RG7854）是Roche开发的一款TLR-7激动剂，目前这两种药物均处于II期临床。本次AASLD2024大会摘要公布了Xalnesiran + NA ± Ruzotolimod ± PEG IFNα II期研究48周随访的NA停药结果，治疗结束时或停药随访中满足ALT < 1.25 × 基线值、HBV DNA < 20 IU/mL、HBeAg阴性、HBsAg清除或HBsAg < 100 IU/mL且相比基线下降≥ 1 log10 IU/mL的患者停止NA治疗。结果显示接受xalnesiran治疗的患者有47%达到NA停药标准，32%停止NA治疗；NA停药时实现HBsAg清除的患者相比未清除患者更少出现病毒学复发（2/9，22% vs. 17/31，55%）和HBsAg反弹（2/9，22% vs. 24/31，77%）。
来源：雨露肝霖
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