科学家提出“同心圆状”高分子分离新方法，已实现分纯序列近乎相同的DNA，或可用于生命科学的精准分离技术

科技 2025-01-28 20:01 北京

日前，日本东京大学的博士后研究员龚浩发表了一篇担任第一作者和共同通讯的 Nature 论文 [1]。

研究中，他和所在团队提出一种将结构近乎相同的高分子迅速分离成同心圆的新方法。龚浩表示，这一发现出乎所有业内人士的意外，并带来了全新的分离理论。

图 | 龚浩（来源：龚浩）

谈及本次成果的应用前景，龚浩表示基于毛细管电泳的桑格测序技术等现有基因诊断手段，往往需要半日甚至数日才能完成，因此他和导师相田卓三（Takuzo Aida）名誉教授希望本次成果能够用于生命科学中的基因精准分离技术。

此外，由于被提出的分离理论是一个全新理论，所以龚浩本人更加希望这一开创性发现能改变学术界对液-液相分离以及固液界面的固有认识，进而产生探究此领域的积极影响。

图 | 相关论文（来源：Nature）

龚浩的读书历程曾经历过一次“意外”，由于他错过了博士课程的报名，这让他重新站在人生的十字路口上。

当时，他在日本东京大学工学系完成硕士课程后，需要进行申请才能继续修读博士课程。然而，此前已经决定读博的龚浩，却因为研究过于投入而忘记了申请，导致他只能在 2020 年初重新入学进行读博。在这个机缘巧合之下，他重新站在人生的十字路口上。

那时，摆在龚浩面前有两条路：一条路是继续修读博士课程；另一条路是去找工作。当时，他觉得进入公司后按部就班的工作并没有那么吸引人，并且他也更希望能够继续自由地探索未知领域，在面对不确定性时找寻其中原理。因此，在与其导师相田教授长谈之后，龚浩依然决定继续修读博士课程。

那时，龚浩硕士期间的工作已经基本完结，他完全可以选择继续深入研究原先的课题。但是，他更想探索一些新方向。

同心圆状分离的现象，由龚浩在博一下学期发现。在博一的前大半年的时间里，新课题并没有任何突破。在与相田教授讨论之后，他们决定改变并使用一种传统但冷门的方法“盐析”，即通过添加盐将溶质从水溶液中分离出来的现象，来达成新课题的目标。

说来也神奇，由于他一时“偷懒”，就将经未纯化的仅部分末端荧光标记的高分子混合物进行实验。当它们与盐水直接混合，简单滴加在玻璃板表面之后，他直接使用共聚焦激光扫描显微镜来观察玻璃板上的样品。意外的是，与通常预想的会发出绿色荧光的实心圆不同的是，他观察到了无数发出绿色荧光的空心圆。

图 | 第一次使用共聚焦激光扫描显微镜时，观察到的图像呈现出无数荧光空心圆的图案（左），以及对一个荧光空心圆图案的示意图解析（右）（来源：龚浩）

当时能确定的是：发出绿色荧光的空心圆的外周部分，是由有末端荧光标记的高分子组成；而在空心圆的中心未发射出荧光的部分到底是什么？这依旧是一个未知数。

不久之后，龚浩通过实验确认这些空心圆的中心部分是由没有末端荧光标记的高分子组成的，因为纯化后的样品产生的是实心圆图案。于是，对于这些空心圆图案的后续研究，主要集中在它们到底是三维空心球还是二维空心环。

当他发现所有的图案都出现在玻璃板与盐水的固液界面处的时候，他意识到这些空心圆其实是二维的空心环。

简单来说，他发现了一种仅用水、盐和玻璃板，就能将结构近乎相同的高分子混合物迅速分离成同心圆的方法。

由于这项研究基于一个意外发现，而非基于事先设计好的课题。同时，在与相田教授每次长达多个小时的不间断讨论中，龚浩和其共同完善了课题设计。因此，在龚浩发现同心圆状分离的一个月后，相田教授决定让龚浩也担任本次论文的共同通讯作者。

后来在两年左右的时间里，通过一系列实验以及与共同作者之一日本东京大学柳澤実穂副教授（Miho Yanagisawa）的讨论，龚浩终于验明分离现象背后的机理。

简单来说，通过两个连续的液-液相分离事件，来引发同心圆状分离。更具体地来说，在二重液-液相分离中：第一次液-液相分离在液相（盐析）中发生，而第二次液-液相分离在固液界面处（表面润湿时）发生。

图 | 通过两个连续的液-液相分离将结构近乎相同的水溶性高分子混合物分离成同心圆的概念和流程示意图（来源：龚浩）

本次论文的初次投稿时间是 2022 年 11 月 20 日，经过三位审稿人审阅后，第一版论文于 2023 年 1 月 10 日被 Nature 拒稿。当时，Nature 杂志主编写道：“虽然审稿人都认为本次观察结果十分有趣，但是机理部分是欠缺的，分离应用部分是有局限的。考虑到这是一个处于发展阶段的研究，因此我们决定不再对该稿件进一步审阅。”

虽然初次投稿的结局是负面的，但也并非一无所获，因为三位审稿人以及 Nature 主编一共给出近 40 条修改意见，对于完善和提高本次工作有着极大帮助。

然而，要根据全部 40 条意见来完善研究可谓非常困难，其中有些实验甚至非常单调和枯燥。因此，他希望在繁忙的科研中平衡一下工作和生活。

龚浩一直是个摄影爱好者，并在 2023 年初迷上天文摄影。于是在 2023 年到 2024 年的每一个没有云的夜晚，他都会用天文机器人望远镜观察同一颗超新星。随后，他花费一周时间总结其光变曲线并撰写了一篇论文，并将其投稿到欧洲天文学期刊 Open European Journal on Variable Stars。

经过一个半月的同行评审之后，这篇天文学论文竟然被接收和发表。这也成为他独立担任第一作者和通讯作者的第一篇科学论文，并且发布时间居然比本次 Nature 论文还早。

而直到 2024 年 5 月，龚浩才基本完成本次 Nature 论文所需要补充的实验。在此之后，写作和投稿也非常顺利。与之前不同的是，他将此次同心圆状分离的侧重点从分离有末端荧光标记和没有末端荧光标记的工业高分子混合物，变成了分离仅有一个碱基序列不同的脱氧核糖核酸分子的混合物，并在论文中新增了选择性提取序列近乎相同的 DNA 这一部分内容。

图 | 构成脱氧核糖核酸的四种核苷酸的化学结构（上）。迅速分离并纯化结构近乎相同的 DNA 混合物的同心圆状分离法（下）（来源：龚浩）

由于此序列来自于与人类癌症及肿瘤有关的 BRAF 基因，因此同心圆状分离的发现变得意义非凡。非常值得一提的是，由于在核酸定量分析上的大力支持，因此他们增加了两位作者——博士后研究员坂口女士（Yuriko Sakaguchi）以及鈴木教授（Tsutomu Suzuki）。

后来，本次论文于 2024 年 8 月 9 日重新投回 Nature，同年 10 月 1 日他们被告知仅需一些词语修改就可以接收。

而在初次投稿以及重新投稿的稿件中，龚浩等人用来描述本次分离现象的短语是“Concentric Separation”，直译成中文就是“同心分离”，同时这一词语也是同心圆状分离的简称。

然而，在重新投稿后的第二次审稿期间，有一位审稿人对于使用“Separation（分离）”这一词语非常不满，因此 Nature 主编主动提议将论文中所有的“Separation（分离）”换成“Partitioning（分隔/分割/划分）”。

由于日本也是一个使用汉字的国家，因此相田教授和龚浩都同意在日文版和中文版的翻译中使用更易于理解的“同心圆状分离”一词来描述此分离现象。

最终，相关论文以《近乎相同的高分子自发地分离成同心圆》（Near-identical macromolecules spontaneously partition into concentric circles）为题发在 Nature，龚浩是第一作者兼共同通讯，相田卓三名誉教授担任共同通讯作者。

参考资料：

1.Gong, H., Sakaguchi, Y., Suzuki, T. et al. Near-identical macromolecules spontaneously partition into concentric circles. Nature 636, 92–99 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08203-4

排版：希幔

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