急性排斥反应（AR）是肝移植术后并发症之一，严重影响移植物存活与受者预后，探索有效防治策略至关重要。免疫抑制剂抗胸腺细胞球蛋白（ATG）是多种器官移植中AR防治重要方案。但ATG在肝移植受者中的临床应用尚未形成统一标准，亟待权威指导规范其使用。
2024年11月17日，《中国肝移植受者抗胸腺细胞免疫球蛋白临床应用指南》定稿会暨“植引非凡”启动仪式顺利举办，期间，树兰（杭州）医院庄莉教授对该指南进行解读，分享ATG在临床实践中的应用要点。基于此，医脉通特邀庄莉教授围绕《中国肝移植受者抗胸腺细胞免疫球蛋白临床应用指南》主要内容及兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（rATG）的临床使用发表真知灼见，以期助力肝移植受者实现更优预后。
医脉通：在器官移植中，免疫抑制诱导治疗不可或缺。目前，ATG已被广泛应用于多种器官移植的免疫抑制诱导治疗。请您谈谈相较其他免疫抑制诱导治疗药物，ATG的临床应用优势有哪些？
庄莉教授
实体器官移植主要包括心脏移植、肺移植、肾移植和肝移植。在肝移植领域中，由于日益复杂化的供体供器官情况和受者情况，如危重症肝移植受者、肝癌肝移植术前降期治疗的受者以及排斥反应等，促使免疫抑制诱导治疗药物的重要性逐渐凸显，临床医生对其重视程度亦越来越高。
肝移植中常用的免疫抑制诱导治疗药物包括单克隆抗体和多克隆抗体，其中，单克隆抗体主要指白介素-2受体拮抗剂（IL-2RA），它是一种人鼠嵌合的、主要针对白介素-2受体的α链CD25的单克隆抗体；多克隆抗体主要指ATG，它从对人胸腺细胞或其他淋巴细胞免疫的动物血清中提取获得，国内应用较多的ATG为rATG。rATG可结合不同的抗原决定簇，通过T淋巴细胞耗竭来抑制机体的免疫功能，具体作用机制包括：（1）通过补体依赖的裂解和T细胞凋亡途径耗竭血液和外周淋巴细胞组织中的T细胞；（2）调控白细胞-内皮细胞间相互作用的关键细胞表面因子；（3）诱导B淋巴细胞凋亡；（4）干扰树突细胞的功能；（5）诱导调节性和自然杀伤T细胞的产生。相较于作用机制相对单一的IL-2RA，ATG作用机制更广泛，因此，多数临床医生认为ATG免疫抑制诱导治疗效果更强，同时，研究也显示，相较IL-2RA，接受ATG治疗，排斥高危患者移植后排斥反应发生率可能更低、移植物和受者存活率更高1。
随着肝移植逐年进展，近年来，ATG在肝移植领域应用比例逐渐上升，临床应用主要针对部分肝癌肝移植术前使用免疫检查点抑制剂进行肿瘤降期治疗，导致移植术后排斥反应发生风险增加的高危受者，接受ATG免疫诱导治疗后免疫抑制效果稳定。并且ATG也逐步在移植术前高致敏患者，如供者特异性抗体（DSA）阳性患者或自身免疫性肝病肝移植等术后排异风险过高的患者中拓展应用。
医脉通：作为《中国肝移植受者抗胸腺细胞免疫球蛋白临床应用指南》的执笔专家，能否请您介绍一下本《指南》对ATG在肝移植诱导治疗中的临床应用提供了哪些指导建议，您对此有何体会？
庄莉教授
《指南》主要针对ATG临床应用的两个方面进行阐述，即AR免疫抑制诱导治疗及激素抵抗型AR治疗，其中，《指南》较多篇幅聚焦在免疫抑制诱导治疗部分：
➤《指南》对ATG在肝移植中的应用场景进行阐述：
肝移植受者AR发生危险因素包括供者相关危险因素（经历过长冷缺血时间的供肝、脂肪变性供肝、高龄供者供肝、小体积供肝等）及受者相关危险因素[既往接受免疫检查点抑制剂等肿瘤免疫治疗的受者、DSA水平升高受者、人类白细胞抗原（HLA）配型错误受者、等待移植过程中多次接受血制品输注受者、多次妊娠的女性受者等]。移植前应评估受者排斥反应风险，对于高危人群，ATG免疫抑制诱导治疗可提供有效的免疫抑制作用。对于自身免疫性肝病受者，当观察到受者移植后出现肝功能异常时，需考虑AR、自身免疫性疾病复发或自身免疫紊乱对移植肝的影响，对于此类受者，抑制其免疫功能十分关键，ATG或为重要选择。
➤《指南》明确ATG免疫抑制诱导治疗可能可以获得更多临床获益，如减少激素使用、延迟使用钙调磷酸酶抑制剂（CNI）或降低CNI使用剂量，以保护受者肾功能、减少感染并发症发生、甚至一定程度上降低术后新发糖尿病等代谢性疾病的风险。
医脉通：排斥反应是器官移植术后不可避免的病理生理过程，也是导致移植失败的主要原因，能否请您谈谈近年来临床对肝移植后排斥反应的探索进展以及您对排斥反应的预防和治疗经验？
庄莉教授
临床对肝移植后排斥反应的发生率及机制认识更加深入：第一，既往大部分移植医生认为肝是免疫特惠器官，肝移植排斥反应发生率较肾移植低，甚至肝肾联合器官移植可减低肾脏AR发生风险。但近年来，临床发现排斥反应亦是肝移植术后常见的并发症，尤其是在减少激素或CNI类药物使用的患者中，表明肝移植排斥反应不容忽视；其次，肝移植排斥反应发生机制复杂，既往临床认为肝移植排斥反应主要与细胞免疫介导相关，但随着探索的深入，越来越多体液介导AR案例相继出现，且部分案例严重程度较高，可导致移植物丢失甚至影响受者生存，此外，体液免疫还可介导慢性排斥反应，导致移植肝功能异常、移植物丢失等。另外，一些与免疫相关的移植术后新发疾病，如新发自身免疫性肝病等也是导致移植肝功能异常的因素，需要得到临床的重视。
ATG可有效治疗激素抵抗型AR：大剂量糖皮质激素冲击治疗是肝移植受者AR治疗重要方案，但部分受者治疗效果欠佳，可进展为激素抵抗型AR。对于此类患者建议使用ATG治疗排斥反应，同时，可结合血浆置换或联合免疫球蛋白，在不增加并发症风险的同时对排斥反应发生全程进行干预，从而达到治疗效果。
个体化预防方案为降低AR发生风险带来更多希望：针对排斥反应高危受者，可采用多种方案降低排斥反应发生风险，如IL-2RA、ATG、CD20单克隆抗体、激素、CNI、血浆置换、抗体吸附等。对于此类患者，应在平衡免疫抑制剂强度和并发症风险基础上充分降低AR发生风险，这需要临床综合评估治疗药物的选择，制定个体化预防治疗方案。
医脉通：随着此版《指南》的规范指导和临床研究的不断进步，您认为未来《指南》将朝着哪些方向进行更新和完善？
庄莉教授
目前，ATG在中国肝移植受者中免疫抑制诱导治疗相关临床研究数据有限，且缺乏大样本数据，因此，较多治疗方案来源于其他实体器官移植尤其是肾移植的经验。基于此现状，需要国内肝移植中心、专家的支持和努力，希望能够获得越来越多的、在中国肝移植患者中使用的临床经验，并对经验进行总结，以细化《指南》中药物剂量、获益人群等相关内容；此外，也希望未来可以通过更多研究成果促进ATG临床应用的优化与标准化，进一步完善《指南》内容，更好的指导临床实践。
庄莉 教授
医学博士、树兰（杭州）医院肝移植监护室主任
中华医学会器官移植分会儿童移植学组委员
中国康复医学会器官移植康复委员会常委
中国研究型医院学会加速康复外科专业委员会肝脏加速康复学组委员
国家创伤中心器官保护专业委员会委员
浙江省医师协会器官移植分会常委及总干事
浙江省医学会器官移植分会委员
浙江省医学会热带病与寄生虫病分会学分会细菌真菌感染诊治学组组员
浙江省医疗数据产业研究会重症医学研究分会委员
中国重症血液净化协作组移植血液净化学组委员
中国医疗保健国际交流促进会肝脏移植学分会常委
参与973，863，十三五等肝胰移植相关各项重大科研项目
参与多篇器官移植相关指南及书籍的编撰，在国内外核心期刊发表多篇文章
研究方向：
外科极危重症监护治疗与管理，危重症肝病的诊治，肝移植围手术期管理以及并发症诊治等，肝癌肝移植术后诊治探索
参考文献：
1. MontenovoMI, et al. Exp Clin Transplant, 2017, 15(4): 425-431.
MAT-CN-2419270.V1.0.2024.11
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