"怀长期主义，聊医工科技"
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| 今天的文章中，超哥为大家介绍一种新型的非侵入性神经调控方法——光学产生的聚焦超声（OFUS），其通过一种嵌入蜡烛烟灰纳米颗粒的柔性光声垫（SOAP）来生成超声波，实现了超高精度的脑刺激。相比传统的经颅聚焦超声（tFUS），OFUS的空间分辨率达到83微米，比tFUS高出两个数量级，同时所需能量也显著降低。实验在体外培养的神经元和活体小鼠中进行，结果显示OFUS可以有效激活神经元，并通过经颅刺激小鼠运动皮层，产生肌肉反应。该技术具有高效、安全的特点，且不会对组织造成损伤。OFUS的高精度和低能量输入为神经科学研究及临床治疗提供了新的可能，未来有望应用于脑功能研究、帕金森病、阿尔茨海默病等神经系统疾病的治疗。 |
IVUS新方向 | 使用微型光声换能器的超宽带高分辨率新型光学血管内超声AO-IVUS创新方向 | 光驱动聚焦超声OFUS：FUS Foundation牵头项目引领非侵入性脑部调控革命
光声聚焦超声（Optically-Generated Focused Ultrasound, OFUS）是一种新兴的非侵入性神经调控技术，它结合了光声效应和超声聚焦原理，用于以极高的空间精度进行大脑或其他组织的刺激或治疗。该技术的核心原理是通过光声效应生成超声波。具体来说，当短脉冲激光照射到特定的光声材料时，这些材料会吸收光能并快速升温，随后发生瞬时的热膨胀，产生超声波。光声聚焦超声技术利用这一效应，通过精心设计的柔性光声垫（如嵌入了蜡烛烟灰纳米颗粒的PDMS垫），可以将产生的超声波聚焦到非常小的区域，从而实现超高精度的声波聚焦，通常可以达到几十微米的精度，比传统的经颅聚焦超声（tFUS）高出两个数量级。
OFUS技术具备以下几个主要特点：
超高空间分辨率：OFUS的空间分辨率可以达到微米级别，适用于精细的神经调控。
低能量需求：相比传统的超声技术，OFUS所需的能量大大降低，减少了对组织的潜在损伤。
非侵入性：OFUS不需要开颅或植入电极，避免了手术风险，是一种非侵入性的神经调控方法。
广泛应用潜力：OFUS有望在神经科学研究、脑功能调控、神经疾病治疗（如帕金森病、阿尔茨海默病）等领域得到广泛应用。
为了理解大脑的复杂功能并治疗神经系统疾病，研究人员需要高度精确的神经调控工具。现有的非侵入性神经调控技术，如经颅聚焦超声（tFUS）和经颅磁刺激（TMS），在空间精度上存在局限性，难以对大脑的微小区域进行精确调控。这限制了它们在神经科学研究和治疗中的应用。
神经调控方法包括经颅直流电刺激（tDCS）、经颅磁刺激（TMS）、深部脑刺激（DBS）和经颅超声神经调节（TUS）。tDCS和TMS主要局限于浅表靶点，并且精度有限。DBS能够到达深部脑区域，但属于侵入性手术。
本文提出了一种新型的光学产生聚焦超声（OFUS），这是一种非侵入性的超声神经调控方法，具备前所未有的精度。OFUS通过一种嵌入蜡烛烟灰纳米颗粒的柔性光声垫（SOAP）来产生聚焦超声，能够实现超高空间分辨率，达到83微米。这比传统的tFUS高出两个数量级（毫米级），使其在需要精确调控神经元的小范围内具有显著优势。
OFUS设计与效率
OFUS技术的原理基于光声效应，即材料吸收短脉冲光后产生瞬时温度升高，并通过热膨胀产生超声波。研究团队使用碳基材料（如蜡烛烟灰纳米颗粒）嵌入PDMS基质中作为吸光材料，优化了光-声转换效率。特别是，使用蜡烛烟灰与PDMS混合制成的SOAP显示出最高的光声转换效率，能够产生高空间分辨率的超声波，非常适合进行目标神经调控。
SOAP的设计、制造与表征。a：SOAP设计的示意图。b：数值孔径与横向分辨率的关系。红线：拟合曲线。橙色区域：传统超声换能器的数值孔径范围。c：数值孔径与轴向分辨率的关系。d：四种具有相同几何设计的SOAP照片。从左至右、从上至下依次为：热缩膜（HSM）、碳纳米管-PDMS（CNT-PDMS）、碳纳米颗粒-PDMS（CNP-PDMS）、蜡烛烟灰-PDMS（CS-PDMS）。比例尺：5毫米。e：CS-PDMS SOAP的横截面扫描电子显微镜（SEM）图像。比例尺：1微米。f：通过SRS和光热成像获得的SOAP横截面中PDMS和蜡烛烟灰（CS）的空间分布。红色代表PDMS，青色代表CS。比例尺：1微米。g：在相同激光能量输入下，4种SOAP产生的超声波形图。h：4种SOAP产生的超声频谱。
体外神经调控实验
OFUS系统首先在体外培养的皮层神经元上进行测试，这些神经元被转染了钙离子荧光蛋白（GCaMP6f）。通过OFUS刺激，神经元表现出瞬时和持续的钙离子反应。研究显示，使用OFUS只需0.6 mJ/cm²的声学能量就能成功激活神经元，这远远低于传统tFUS所需的能量。实验还证明，即使在多次重复刺激后，OFUS不会对神经元的形态或功能造成任何损害。
经颅效率及OFUS穿透小鼠颅骨的高空间分辨率。a：使用针状水听器表征OFUS的实验装置示意图。b：在有和没有小鼠颅骨的情况下，测量OFUS在焦点处的时域光声信号，结果归一化为无颅骨时的峰值压力。c：OFUS在有和没有小鼠颅骨的情况下的横向分辨率。d：OFUS在有和没有小鼠颅骨的情况下的轴向分辨率。
小鼠体内经颅应用
OFUS技术在活体小鼠中展示了其非侵入性经颅脑刺激的潜力。研究人员成功地通过小鼠的颅骨刺激运动皮层，空间精度达到200微米。免疫荧光成像结果显示，运动皮层中c-Fos蛋白的局部表达验证了神经元的激活。同时，通过肌电图（EMG）记录证实，OFUS可以有效激活小鼠运动回路，诱发后肢的肌肉收缩反应。
通过SOAP传递的OFUS在体外刺激培养的神经元。a：OFUS刺激设置的示意图。b：OFUS刺激前后神经元的代表性钙离子成像，右侧面板显示最大ΔF/F。比例尺：50微米。c：瞬时刺激的平均钙离子信号曲线。d：OFUS持续刺激的平均钙离子信号曲线，实线表示平均值，阴影表示标准误（SEM）。黄色竖线表示激光开启时刻。e：瞬时和持续刺激的阈值压力统计。***p < 0.001。f：用于安全性演示的重复刺激下的最大ΔF/F图像。比例尺：50微米。g：E中相同神经元的重复刺激对应的钙离子信号曲线，黄色竖线表示激光开启时刻。
安全性与效率
与传统的超声方法相比，OFUS的神经调控所需的能量输入显著降低。研究发现，OFUS的总能量密度比传统的超声神经调控方法低四个数量级。此外，OFUS在神经元和脑组织的安全性上表现良好，无论是长时间还是重复刺激，都未观察到任何细胞形态或功能的损害。
讨论与未来方向
OFUS技术有望彻底改变神经调控领域，尤其是在高精度应用中的潜力。通过单次声波周期和极少的能量输入，OFUS为神经科学研究和治疗应用开辟了新的可能。该技术可以用于非侵入性的大脑功能研究、治疗神经系统疾病（如帕金森病和阿尔茨海默病），以及脑机接口的开发。未来的研究将专注于优化SOAP设计，解决在更厚颅骨（如人类）中的声波失真问题。此外，研究团队还计划扩展OFUS技术，实现多部位的神经调控，并探索将其与功能磁共振成像（fMRI）相结合，用于实时监测脑活动。
经颅体外OFUS刺激。a：经颅体外刺激的示意图。b：经颅刺激前后神经元的代表性图像，最右侧面板显示最大ΔF/F。比例尺：50微米。c：经颅OFUS刺激的平均钙离子反应曲线，黄色竖线表示激光开启时刻，实线表示平均值，阴影表示标准误（SEM）。d：单次OFUS周期下直接刺激和经颅刺激的阈值压力统计。***p < 0.001。
结论
OFUS代表了非侵入性神经调控技术的一次重大进步，提供了前所未有的空间分辨率和效率。这种创新方法为神经科学研究和临床治疗提供了强大的工具，尤其是在高精度的脑区调控和神经系统疾病治疗方面展现了巨大的应用潜力。
体内OFUS刺激的代表性免疫荧光检测和肌电图（EMG）记录。a：体内OFUS刺激的示意图。b：刺激区和对照区的c-Fos和DAPI染色代表性图像。红色：c-Fos；蓝色：DAPI；橙色轮廓：OFUS刺激区域；绿色轮廓：对照组的对侧区域。比例尺：中间和下方面板，50微米。c：c-Fos阳性神经元百分比的统计分析。***p < 0.001，双样本t检验。d：2秒OFUS刺激和对照组（靶向体感皮层）的代表性EMG记录。橙色框：激光开启时刻。e：经过带通滤波和全波整流后的EMG信号及其包络线。f：体内刺激后的组织学结果。
参考文献
Li, Yueming, Ying Jiang, Lu Lan, Xiaowei Ge, Ran Cheng, Yuewei Zhan, Guo Chen et al. "Optically-generated focused ultrasound for noninvasive brain stimulation with ultrahigh precision." Light: Science & Applications 11, no. 1 (2022): 321.
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我是超哥，超声行业17年老伙计，做过研发，搞过生产，趟过市场，开过（在开）公司；越野跑爱好者；工作狂；沟通粗暴直接；严苛完美主义者；起伏皆为过往；信奉长期主义和第一性原则；欢迎来聊来组局...
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