引言：c- Met是经典老靶点，已经有多款小分子抑制剂获批上市，用于治疗c-Met突变和过度扩增的NSCLC，但也存在耐药的问题，同时也需要根据根据不同的Met突变设计不同的信号通路小分子抑制剂，产品所能覆盖的人群有限，但是ADC可以很好的解决这个问题。
在ADC的布局上，艾伯维布局了两款c-MET ADC，其中Teliso-V已经进入临床III期，如果成功上市，将成为全球第一款上市的c-MET ADC；出自之外，多个MNC也有布局，如阿斯利康自主研发的EGFR/c-MET ADC、罗氏引进的中国Biotech宜联生物的c-MET ADC。今天这篇就来简要梳理下，希望对读者朋友有帮助。
1、c-MET：抗癌治疗的新靶点
c-MET，也称为MET或HGFR（Hepatocyte Growth Factor Receptor），c-MET是属于MET家族的受体酪氨酸激酶，在各种细胞表面表达。肝细胞生长因子（HGF）是该受体的配体。
HGF与c-Met的结合启动了一系列细胞内信号，这些信号介导正常细胞的胚胎发生和伤口愈合。
然而，在癌细胞中，与c-Met基因突变、过表达和扩增密切相关的异常HGF/c-Met轴激活通过刺激PI3K/AKT、Ras/MAPK、JAK/STAT、SRC、Wnt/β-catenin等信号通路促进肿瘤发生和进展。
因此，c-Met及其相关的信号通路是临床上重要的治疗靶点。
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图注：c-Met下游信号通路的分子机制说明生物学作用：c-Met受体主要由肝细胞生长因子（HGF）激活，其信号传导对于胚胎发育、组织修复和细胞再生非常重要。信号通路：一旦HGF与c-Met结合，会激活一系列下游信号通路，如PI3K/AKT、MAPK、STAT3等，这些通路在细胞生长和存活中发挥重要作用。现在认为，c-Met与许多类型癌症的发展和转移密切相关。研究表明，许多肿瘤患者在肿瘤发生和转移过程中都存在c-Met过表达和基因扩增。c-Met已成为继EGFR和ALK之后，NSCLC的另一个重要分子治疗靶点。癌症：在多种癌症中，包括肺癌、肝癌、胃癌和肾癌，c-Met基因的过表达或突变导致了受体永久性激活，引发肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。尤其是在非小细胞肺癌中，非小细胞肺癌约占肺癌的 80%~85%，分子病理学证实，约 73.9%的 NSCLC 患者有驱动基因突变，包括
常见的 EGFR 和 ALK 突变，以及一些罕见突变靶点如 BRAF、MET、Her-2、RET 和 ROS1 等。MET 作
为一种原癌基因，其过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关。在所有原发 NSCLC 中，最
常见的突变类型当属 METex14 跳跃突变，约占 3%。MET 改变往往提示肿瘤的不良预后，c-Met 传导的信号通路可通过多种机制如 c-Met 突变、扩增、过表达被异常激活，并在 NSCLC 的发生发展以及 EGFR-TKI 的耐药性方面发挥着重要角色。 c-Met是艾伯维的重点ADC药物开发的靶点之一。Telisotuzumab vedotin (Telisov)是一种潜在的FIC的c-Met ADC，用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)；Abbv-400是一种潜在的BIC的新一代c-Met ADC，用于转移性结直肠癌(CRC)患者，Abbv -400的1期研究的新的安全性和有效性数据。图注：艾伯维产品管线，红框框出了c-Met ADCTeliso-V是一种靶向c-Met的ADC药物，c-Met是一种受体酪氨酸激酶（RTK），在包括NSCLC在内的多种肿瘤中过表达。 目前，还没有癌症疗法被批准专门用于c-Met过表达NSCLC患者。2024年5月，艾伯维公布了单臂2期LUMINOSITY试验的顶线结果，该试验评估telisotuzumab-vedotin（Teliso-V）治疗c-Met蛋白过表达、表皮生长因子受体（EGFR）野生型、晚期/转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者。结果显示，在c-Met High和c-Met Intermediate患者中，每个ICR的总体缓解率分别为35%和23%。此外，其他终点也显示出有意义的临床结果，包括c-Met High和c-Met Intermediate患者的每次ICR的中位缓解持续时间分别为9个月和7.2个月，中位总生存期分别为14.6个月和14.2个月。Teliso-V的安全性与先前的发现一致，没有发现新的安全问题。Teliso-V单药治疗的不良事件通常得到很好的管理和耐受性。Teliso-V还在全球范围内获得了多项认定，包括美国食品和药物管理局（FDA）和台湾卫生当局的突破性疗法认定（BTD），日本厚生劳动省（MHLW）的SAKIGAKE认定，以及英国药品和保健产品监管局（MHRA）授予的创新认证。正在进行的 ABBV-400 人体 1 期研究 （NCT05029882） 的剂量递增和结直肠癌 （CRC） 剂量扩展队列的数据将以口头报告的形式公布，ABBV-400 是一种潜在的同类最佳 c-Met 定向 ADC。初步数据显示，在 122 例经过大量预处理的晚期 CRC 患者中，每 3 周给药一次 2.4 和 3.0 mg/kg 剂量时观察到有希望的抗肿瘤活性，确认的客观缓解率 （ORR） 分别为 18% （n=40） 和 24% （n=41）。在c-Met表达较高的患者中，ORR在剂量≥2.4mg / kg时富集至>35%。最常见的Gr≥3治疗中出现的不良事件（TEAE）是贫血（35%）、中性粒细胞减少症（7%）和发热性中性粒细胞减少症（6%）。25 例 （20.5%） 患者发生导致停药的 TEAE。在大多数转移性结直肠癌患者中发现的c-Met过表达与预后不良有关。然而，目前还没有批准针对c-Met过表达CRCs的疗法，使其成为一种有吸引力的癌症生物标志物迄今为止，已有多家公司涉足靶向c-Met的单克隆抗体，如Argenx的ARGX-111、礼来的Emibetuzumab、Genentech的Onartuzumab和复宏汉霖的HLX55。不幸的是，前三种药物由于疗效不佳而已停止临床试验。与单克隆抗体相比，双特异性抗体在c-MET靶点中的研究更为深入。其中，进展最快的是强生/杨森的双特异性抗体埃万妥单抗靶向c-Met/EGFR。2021年5月21日，FDA加快批准埃万妥单抗用于铂类化疗后进展为EGFR外显子20插入突变的转移性NSCLC患者。GB263T是GENOR BIOPHARMA开发的首个三特异性抗体（EGFR/cMET/cMET）。GB263T是一种针对EGFR和c-MET的新型三特异性抗体，采用两种人源化VHH抗體的設計，识别两种不同的cMET表位，其中由第一个VHH结合引起的构象变化暴露了第二个VHH结合的第二个表位。两个VHH抗体与cMET的顺序結合增加了肿瘤特异性，从而扩大了了安全和有效性窗。体外研究表明，GB263T诱导了EGFR和cMET（抗原-抗体分子）更好的內吞，阻断了信號转道途径更完全，ADCC活性较基准更好。耐药性：尽管靶向C-met的治疗显示出一定的疗效，但耐药性问题依然存在，这需要进一步研究机制和开发新的治疗策略。组合疗法：为了克服耐药性和提高疗效，C-met抑制剂常与其他治疗方法组合使用，形成联合疗法。声明：本公众号不构成任何投资意见和建议。转载请注明出处：小白学药公众号。部分内容源于网络公开信息，仅用于交流学习传播知识，侵删。因水平有限，若出现错误，欢迎指出。
