尽管免疫治疗已成为癌症治疗中的一场革命，特别是效应性CD8+ T细胞在黑色素瘤和血液癌症等恶性肿瘤的治疗中显示出了显著疗效，但仍然面临诸多挑战。一个主要挑战是T细胞耗竭，在恶劣的肿瘤微环境中，抗癌的T细胞失去了有效功能，这往往导致肿瘤的免疫逃逸。另一个关键限制是效应性CD8+ T细胞在清除抗原呈递的肿瘤细胞后存活率降低。一旦这些T细胞完成了针对肿瘤的任务，它们会经历一种程序性死亡现象，这种现象削弱了免疫治疗的长期效果。因此，如何增强CD8+ T细胞的存活和功能，是癌症治疗中亟待解决的课题。
近期由Huafeng Zhang等发表在Nat Cell Biol上的一项突破性研究，揭示了一种独特的T细胞死亡形式，称为“氨死亡”，可能在解决这些免疫治疗难题中发挥重要作用。该研究发现，氨是效应性CD8+ T细胞死亡的关键因素。在免疫反应期间，激活的CD8+ T细胞会经历快速增殖和代谢重编程，以满足其对抗肿瘤的高能量需求。谷氨酰胺代谢在这一过程中起着重要作用，提供了碳和氮用于生物合成和能量生产。然而，这种加速的谷氨酰胺代谢同时也会产生氨作为代谢副产物。随着CD8+ T细胞的激活及效应功能的发挥，细胞内的氨水平逐渐升高，最终导致细胞死亡。这一发现为效应性T细胞在完成抗肿瘤任务后快速死亡的现象提供了全新的发现。之前的研究主要集中在T细胞凋亡或耗竭作为效应性CD8+ T细胞死亡的原因，而此次研究则另辟蹊径，将氨定位为导致其死亡的关键代谢因素。理解谷氨酰胺代谢与氨诱导细胞死亡之间的联系，开辟了减少氨毒性并增强效应性T细胞在肿瘤微环境中存活的新途径。
该研究进一步探讨了氨如何诱导CD8+ T细胞死亡的分子机制。研究的一个关键发现是，氨通过损害两种重要的细胞器--溶酶体和线粒体，发挥其毒性作用。溶酶体负责降解和回收细胞废物，维持细胞稳态。研究显示，氨直接损害了CD8+ T细胞的溶酶体膜，导致其中的降解酶泄漏到细胞质中。这种溶酶体损伤是触发细胞内部破坏级联反应的关键事件，最终导致细胞死亡。此外，研究人员发现，氨通过特定的转运蛋白RHCG（Rhesus glycoprotein C）进入溶酶体。这一发现为氨如何进入溶酶体提供了详细的分子机制，也为阻止这一过程以保护T细胞免受氨毒性损伤提供了潜在的治疗靶点。研究还表明，当溶酶体无法继续吸收氨时，多余的氨会在细胞内的其他部位（尤其是线粒体）积累。线粒体是细胞的能量工厂，对代谢紊乱极为敏感。氨在线粒体中的滞留导致其功能失调，引发氧化应激、膜电位丧失，最终导致细胞死亡。这种氨对溶酶体和线粒体的双重损害机制，突显了其对效应性CD8+ T细胞的多面性毒性作用。通过理解氨如何破坏溶酶体和线粒体的功能，研究人员可以进一步探索减轻这种损伤、延长T细胞寿命的策略。
在氨诱导的损伤中，自噬在清除受损线粒体方面发挥了关键作用。然而，该研究发现，氨引发的线粒体损伤过于严重，自噬过程不足以清除这些受损线粒体，导致其积累，加剧细胞功能障碍和死亡。自噬功能障碍说明，氨不仅直接损伤细胞器，还削弱了细胞恢复这种损伤的能力，从而加速了细胞死亡的进程。这一发现提供了一个新的治疗方向，即通过增强自噬或加速受损细胞器的清除，或许可以挽救T细胞免于氨死亡，从而提高免疫治疗的有效性。
该研究最令人兴奋的部分是其临床转化潜力。研究展示了阻断氨诱导的细胞死亡能够显著增强过继性T细胞治疗的效果。在癌症治疗的临床前模型中，研究人员证明，抑制氨积累或防止其毒性作用能够延长CD8+ T细胞的存活时间并增强其功能。这些发现表明，靶向氨代谢可能成为改善癌症免疫治疗耐久性和有效性的全新策略。这一发现为解决当前免疫治疗的关键问题提供了希望：效应性T细胞的持久性有限。通过防止氨诱导的细胞死亡，或许可以延长T细胞在肿瘤微环境中的寿命，从而实现更持久的抗肿瘤活性。此外，这一策略还可以与现有的免疫治疗方法（如免疫检查点抑制剂或CAR-T细胞疗法）结合，产生协同效应，改善患者的治疗效果。
尽管该研究揭示了谷氨酰胺代谢产生的氨是效应性CD8+ T细胞死亡的重要因素，但氨积累的精确调控机制尚未完全阐明。研究指出，激活的CD8+ T细胞会代谢出大量的氨，但为什么这些细胞未能有效地清除或处理氨，仍需要进一步的深入研究。未来的工作应关注氨清除途径的可能缺陷，或许可以揭示细胞器功能障碍或代谢瓶颈，这可能为找到解决T细胞死亡的新方法提供线索。本研究主要集中在效应性CD8+ T细胞，而免疫系统是一个复杂的网络，其他免疫细胞（如CD4+ T细胞、调节性T细胞和自然杀伤细胞）在肿瘤免疫反应中的作用也不可忽视。因此，该研究发现是否能够扩展至其他类型的免疫细胞，氨诱导的细胞死亡是否仅限于CD8+ T细胞，还有待进一步验证。此外，不同癌症类型和阶段中，这些发现是否同样适用也需要更多实验验证。尽管该研究在体外和小鼠模型中取得了重要进展，但这些模型并不能完全模拟人类癌症复杂的肿瘤微环境。肿瘤微环境中的低氧、高乳酸水平、营养竞争等可能会影响氨的代谢及其对T细胞的毒性作用。如何将这些发现有效转化为临床治疗仍是一个巨大的挑战。阻断氨诱导的T细胞死亡的治疗潜力固然引人注目，但长期阻断这一过程是否会引发其他副作用？T细胞的程序性死亡在免疫平衡中发挥着关键作用，过度延长效应性T细胞的存活时间是否会导致自身免疫性疾病？长期使用这种干预策略的安全性需要得到评估，并探索最佳的治疗窗口，以避免潜在的不良后果。
未来的研究应继续探索氨代谢的具体机制，或许可以与其他免疫治疗策略相结合，以实现更长久、更有效的癌症治疗。深入研究细胞内如何有效清除或转化氨，以及肿瘤微环境中氨浓度的调控，可能有助于开发新的治疗策略，以减少氨对效应T细胞的毒性作用。特别是可以探索通过增加氨清除能力或优化氨代谢途径，来保护T细胞免受氨毒性损伤的可能性。将氨死亡的发现与现有的免疫治疗方法（如CAR-T细胞疗法、免疫检查点抑制剂等）结合，可能会产生协同作用。此外，将阻断氨代谢与其他干预手段（如代谢调控、营养补充等）相结合，也值得进一步探索，以增强过继性T细胞治疗的持久性和效果。未来的研究应进一步扩展至其他癌症类型，探讨氨死亡是否具有普遍性，或是否存在特定的癌症类型更易受氨积累的影响。特别是在实体瘤和血液肿瘤之间的差异，需要更多的实验和临床验证。通过筛查患者的代谢特征，确定哪些患者更易受到氨积累的影响，并设计针对性的治疗方案，将有助于提高免疫治疗的疗效。这些研究方向将有助于解决当前免疫治疗中的一些困境，并为癌症治疗带来更多创新性突破。
1. Chen Y, Yu D, Qian H, Shi Y, Tao Z. CD8+ T cell-based cancer immunotherapy. J Transl Med. 22(1):394 (2024). 2. O'Donnell JS, Teng MWL, Smyth MJ. Cancer immunoediting and resistance to T cell-based immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol. 16(3):151-167 (2019). 3. Bell HN, Huber AK, Singhal R, Korimerla N, Rebernick RJ, Kumar R, et al. Microenvironmental ammonia enhances T cell exhaustion in colorectal cancer. Cell Metab. 35(1):134-149.e6 (2023). 4. Zhang H, Liu J, Yuan W, Zhang Q, Luo X, Li Y, et al. Ammonia-induced lysosomal and mitochondrial damage causes cell death of effector CD8+ T cells. Nat Cell Biol. doi: 10.1038/s41556-024-01503-x (2024). 5. Spinelli JB, Yoon H, Ringel AE, Jeanfavre S, Clish CB, Haigis MC. Metabolic recycling of ammonia via glutamate dehydrogenase supports breast cancer biomass. Science.358 (6365):941-946 (2017). 6. Cheng C, Geng F, Li Z, Zhong Y, Wang H, Cheng X, et al. Ammonia stimulates SCAP/Insig dissociation and SREBP-1 activation to promote lipogenesis and tumour growth. Nat Metab. 4(5):575-588 (2022). 7. Polletta L, Vernucci E, Carnevale I, Arcangeli T, Rotili D, Palmerio S, et al. SIRT5 regulation of ammonia-induced autophagy and mitophagy. Autophagy. 11(2):253-70 (2015). 8. Tang K, Zhang H, Deng J, Wang D, Liu S, Lu S, et al. Ammonia detoxification promotes CD8+ T cell memory development by urea and citrulline cycles. Nat Immunol. 24(1):162-173 (2023). 9. Li L, Mao Y, Zhao L, Li L, Wu J, Zhao M, et al. p53 regulation of ammonia metabolism through urea cycle controls polyamine biosynthesis. Nature. 567(7747):253-256 (2019). 10. Lee HM, Nayak A, Kim J. A new role for ammonia in tumorigenesis? Cell Metab.34(7):944-946 (2022).
