科研速递：《Nat Commun（自然·通讯）》丨陈国强、王立顺等团队合作发现治疗肥胖的潜在新策略

文摘 2024-10-26 08:02 海南

10月22日，我校陈国强院士与复旦大学王立顺教授、南京大学姚祝军教授等作为共同通讯作者在Nature Communications《自然·通讯》在线发表题为“Annonaceous acetogenins mimic AA005 targets mitochondrial trifunctional enzyme alpha subunit to treat obesity in male mice”的研究论文。该研究表明番荔枝素模拟物AA005靶向线粒体三功能蛋白（HADHA），激活解偶联蛋白1（UCP1）介导的产热途径，证实了AA005是一种有前景的肥胖治疗化合物。

该研究阐述了AA005，一种番荔枝素模拟物，可在无毒剂量下抵抗高脂饮食和瘦素突变诱导的肥胖。通过蛋白质组学和体外验证HADHA的α亚基是AA005的靶标。药代动力学分析显示，AA005在脂肪组织中富集，促使脂肪特异性HADHA缺陷小鼠的产生。这些小鼠能显著减弱饮食诱导的肥胖作用，验证了AA005的抗肥胖作用。AA005治疗及脂肪组织中HADHA的缺失使得高脂肪饮食喂养的小鼠体温升高，促进能量消耗，同时该过程中对产热调节起重要作用的解偶联蛋白1（UCP1）的参与不可或缺。

全球肥胖流行是一场严重的公共卫生危机，世界范围内有超21亿人超重或肥胖，而每年约有340万人死于肥胖相关疾病。肥胖在2型糖尿病、心血管疾病、高血压等衰弱性疾病的发展中起着重要作用，影响生活质量和寿命。目前美国食品和药物管理局（FDA）批准的几类用于长期体重管理的药物如奥利司他、利拉鲁肽等虽然可为患者提供适度的减肥效果，但长期使用会产生多种副作用。因此，迫切需要寻找安全有效的治疗肥胖的新化合物，尤其是来自天然植物的化合物或其模拟物。

番荔枝科植物被广泛用于传统医学，以增强血液循环、缓解疼痛等，其重要产物之一为番荔枝内酯（AA），一种哺乳动物线粒体NADH-泛醌还原酶（复合体I）非常有效的抑制剂。迄今为止，已发现该化合物家族的400多个成员，其中大多数显示出抗肿瘤活性。近年来，在AA模拟物的开发方面取得了重大进展，其中AA005，显示出较强的抗肿瘤活性和对正常细胞较低的毒性。尽管其抗肿瘤作用和传统药用价值已被熟知，对番荔枝科植物的其他药理作用和机制的研究仍然缺乏。最近的研究揭示了番荔枝科植物粗叶提取物的潜在抗糖尿病和抗氧化作用，也促进了探究该类植物其他药理活性的相关研究的开展。

脂肪酸β-氧化是一种有机体的基本能量代谢途径。β-氧化途径由四个反应组成：酰基辅酶A脱氢酶（ACAD）、2-烯酰基辅酶A水合酶（ECH）、3-羟基酰基辅酶A脱氢酶（HACD）和3-酮硫解酶（KT）。大多数脂肪酸β-氧化发生在线粒体内。初始步骤由长链酰基辅酶A脱氢酶催化。最后三个步骤主要由线粒体三功能蛋白（TFP）促进，TFP是一种与线粒体内膜结合的蛋白质复合物，由两个亚基组成。由HADHA基因编码的α亚基（TFPα或HADHA）有ECH和HACD活性。由HADHB基因编码的β亚基（TFPβ或HADHB）含有KT活性。这两个亚基的突变导致TFP功能丧失，从而导致线粒体三功能蛋白缺乏症（MTPD）。这是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是广泛的临床表现，包括肝功能障碍、视网膜异常、肌肉萎缩、心肌病和猝死。此外，在患有溶血、肝酶升高和血小板减少综合征和急性脂肪肝妊）综合征的妇女的子女中观察到HADHA中长链HACD活性的缺乏，这两种综合征都是危及生命的产科疾病。HADHA和HADHB纯合缺失的小鼠表现出出生体重低、新生儿低血糖等特征，并在出生后6-36小时内突然死亡。然而，目前已知的TFP功能无法完全解释上述所有表型，尤其是出生体重低的现象。

在该研究中引入了 AA005，作为一种选择性靶向 HADHA 的抗肥胖化合物，从而在不影响食物摄入的情况下增加能量消耗。从机制上讲，AA005 进入脂肪细胞线粒体并与 HADHA 结合，抑制心磷脂成熟并导致心磷脂表达谱的改变。因此，这个过程激活了 Ucp1 介导的产热途径，导致线粒体产热增强。这些机制阐明了观察到的 AA005 药理作用，包括脂肪组织呈棕色样变化、能量消耗增加、体重减轻和肥胖小鼠葡萄糖代谢改善（如图所示）。本研究揭示了番荔枝素新的药理活性，为探索和开发基于AA005的肥胖和代谢性疾病的潜在治疗剂提供理论依据。

图：AA005靶向HADHA通过抑制心磷脂成熟和增强Ucp1介导的产热途径来对抗肥胖的机制示意图

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海南医科大学党委宣传部

海南医科大学新闻中心

供稿丨科技发展和学科建设处

通讯员丨邢艳珑

编辑 | 毛宇

一审丨毛宇

二审丨吴京京

三审丨邓可颂

投稿邮箱：tougao@muhn.edu.cn

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