2024-08-30
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2024-08-30
2024-08-28
论文ID
题目：Lysosomes drive the piecemeal removal of mitochondrial inner membrane
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2024年8月21日
通讯作者单位：多伦多大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07835-w
主要内容：
线粒体细胞器如何去除内膜的受损部分以便在细胞质中回收？发现的将内膜翻转到细胞器之外的出口途径提供了一些答案。
线粒体等细胞器使用多种机制来回收其成分。作者报告这些事件发生方式的令人惊讶的新转折。
线粒体是双膜封闭的细胞器，包含由膜间空间隔开的外膜和内膜（图 1）。线粒体的功能远远超出了控制能量代谢。这些细胞器是细胞动力源的常见描述已经使用计算机类比进行了更新，将它们称为细胞的处理器。
线粒体相关功能的损害与衰老、免疫防御减弱和多种疾病有关，包括癌症、神经退行性疾病和糖尿病。毫不奇怪，线粒体的质量控制对于维持细胞健康至关重要。线粒体质量控制的经典观点涉及多种形式的调节，以识别和处理显示损伤迹象的线粒体。自从发现一种用于选择性降解整个线粒体的过程（称为线粒体自噬）以来，研究主要集中在了解整个细胞器的去除。
一般来说，有缺陷的线粒体是通过外膜蛋白的一种修饰（泛素化）来识别的，或者被线粒体自噬受体直接识别。识别会触发细胞器吞噬称为自噬体的膜结合结构。然后，在这种被吞噬的结构与溶酶体细胞器融合后，线粒体将被降解。在哺乳动物细胞中，一种被充分描述的线粒体自噬途径涉及 PINK1 和 PARKIN 的蛋白质，鉴于它与熟悉的帕金森病有直接联系，因此在早期就受到了显著的关注。
如今，我们知道线粒体周转不仅限于整个细胞器，还可以应用于线粒体片段、蛋白质、线粒体 DNA （mtDNA） 和其他组成分子。一种称为片状线粒体自噬的过程以互连线粒体网络的末端部分为目标，并在自噬体依赖性过程中去除外膜和内膜的蛋白质复合物。线粒体物质也可以在涉及其他细胞器（称为内体）的途径中独立于自噬体降解。这些在消除线粒体基因组方面发挥作用通过依赖于蛋白质 VPS35 的机制。
此外，称为线粒体衍生囊泡 （MDV） 的小膜结合结构从线粒体中萌芽并去除特定的货物——包括线粒体的内部内容物，称为线粒体基质，以及外膜和内膜成分。其他降解途径，例如涉及线粒体衍生区室 （MDC） 的途径和线粒体溶酶体相关细胞器 （MLRO），确保线粒体物质根据特定条件降解。
Prashar 更深入地挖掘并提供有关如何去除内膜某些部分的新见解。作者报告说，来自线粒体内膜的囊泡，他们称之为 VDIMs，是由以前未描述的内膜“由内而外”翻转的过程形成的。
至关重要的是，这些 VDIM 仅包含线粒体内膜成分和 mtDNA，而缺乏外膜或膜间空间的成分。此外，在一种称为氧化应激的细胞应激下，VDIM 富含 mtDNA 和氧化心磷脂，这是一种在线粒体膜中独特发现的脂质，表明 VDIM 在去除线粒体受损部分方面的作用。
解释线粒体内膜成分如何穿过外膜到达细胞质是一个长期存在的难题。报告了与迄今为止确定的回收途径不同的路线，Prashar 表明 VDIM 是通过内膜的突出（蒸发）形成的。内膜和线粒体基质内容物的挤出发生在一种称为细胞凋亡的细胞死亡期间外膜透化时。然而，VDIM 通过一种由电压依赖性阴离子通道蛋白形成的孔排出，保持整个连接的线粒体网络稳定并确保细胞完整性。
与其他去除内膜的自噬相关机制不同，未发现 VDIM 与自噬相关蛋白 p62 和 LC3 相关。VDIM 的一部分显示泛素修饰，但 VDIM 可以独立于 PARKIN 形成。此外，VDIM 的形成独立于蛋白 Drp1、Miro1 和 SNX9，它们是 MDV 形成和递送的关键调节因子。
Prashar 及其同事强调了这种新描述的途径的独特性，揭示了 VDIM 如何从细胞器中夹断。线粒体和溶酶体之间的钙离子交换募集了吸收（吞噬）VDIM 的溶酶体，可能能够快速去除逃脱的物质。一种称为 ESCRT 的蛋白质复合物，也已知在内体出芽过程中发挥作用，可能负责 VDIM 与线粒体的分离（剪刀）。
这项研究另一个特别有趣的方面是发现 VDIM 的形成也取决于蛋白质 MIC60。这是称为线粒体接触位点和嵴组织系统 （MICOS） 的蛋白质复合物的中心亚基。需要 MICOS 来使内膜内陷（膜突出到细胞器内部，而不是逃避）以形成称为嵴的结构，这是能量产生所必需的。
这些嵴不是静态结构，它们不断经历形成和分解（聚变和裂变）的循环，这一过程称为嵴膜动力学。鉴于研究表明单个线粒体中的单个嵴充当独立的能量产生单位，VDIM 可以确保有针对性地消除嵴，从而避免线粒体网络的整个部分的周转。
线粒体质量控制的另一层次的发现突出了这些细胞器的精细进化。线粒体已经开发出精确识别和回收受损成分的机制，确保细胞健康和效率——这一过程对于保护我们细胞的处理器至关重要。
还有待发现的是，这些去除线粒体物质的多种途径在多大程度上相互独立地发挥作用——换句话说，它们是否代表部分重叠（冗余）或不同的（互补）过程。未来的挑战将是了解每种途径特别重要的压力条件。如何识别和选择性去除受损的嵴，以及嵴膜动力学是否与 VDIM 形成和嵴质量控制有关，将成为未来研究的刺激领域。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07835-w
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