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自闭症（Autism Spectrum Disorder，ASD），也被称为孤独症或孤独性障碍，是一种神经发育性障碍，主要影响患者的社交互动、沟通能力以及兴趣和行为模式。自闭症患者往往在语言交流、眼神接触、理解和表达情感、以及建立和维护人际关系方面存在显著困难。他们可能倾向于重复某些行为或兴趣，对周围环境的变化表现出强烈的抵抗或无感。自闭症通常在儿童早期就有迹象显现，且其症状、严重程度和表现形式因个体差异而异，需要专业的评估和干预来支持患者的成长和发展。1.Molecular Autism：新发现！大脑过度生长决定自闭症的严重程度
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2024年5月25日，由加州大学圣地亚哥分校神经科学系的Eric Courchesne博士和Alysson R. Muotri博士及其研究团队在Molecular Autism（IF=6.2）上发表了题为“Embryonic origin of two ASD subtypes of social symptom severity: the larger the brain cortical organoid size, the more severe the social symptoms”的文章，研究发现，在胚胎发生过程中，重度自闭症和轻度自闭症在社交和大脑发育方面的生物学基础已经存在且可测量，涉及细胞增殖的失调以及神经发生和生长的加速。
由于自闭症谱系障碍涉及早期大脑过度生长和神经元过多，研究人员测量了来自10名ASD幼儿和6名对照的共计4910个胚胎阶段大脑皮层类器官（Brain Cortical Organoids，BCOs）的大小和生长情况。在2021年的一批样本中，测量了10名ASD患者和5名对照的BCOs；在2022年的一批样本中，通过生成并测量来自6名ASD患者和4名对照的独立一批BCOs来测试BCO大小和生长效应的可复制性。BCO大小的分析是在大型、独特的社交症状、社交注意力、社交大脑以及社交和语言心理测量规范数据集的背景下进行的，这些数据集的范围从N=266到N=1902名幼儿。在细胞水平上检查了2个月时的神经发生标志物；在分子水平上，测量了Ndel1的活性和表达（Ndel1是细胞周期激活激酶的主要靶标）。比较ASD与对照组BCO大小分布及BCO大小与ADOS社会症状严重程度的相关性在2022年的复制批次中，相关性为r=0.873。ASD的BCO生长速度几乎是对照组的3倍。在细胞水平上，两个最大的ASD BCO具有加速的神经发生。研究发现，患有自闭症的幼儿的干细胞发育成更大的BCO。根据MRI，患有自闭症的幼儿的脑容量也更大。在BCO层面，分析显示，在2021年和2022年的批次中，ASD的BCO大小显著扩大了39%和41%。胚胎BCO体积越大，ASD的社交症状就越严重。在2021年的批次中，BCO大小与社交症状之间的相关性为r=0.719。NDEL1寡肽酶在2月龄对照组和ASD BCOs中的活性和表达在分子水平上，Ndel1活性与BCO的生长速度和大小高度相关。由实验结果，可以得出结论：在ASD幼儿中发现了两种BCO亚型：其中一种亚型的BCO体积显著增大，生长和神经发生的速度加快；具有严重的社交症状、社交注意力降低、认知降低、语言和社交智商极低；以及特定皮层社交、语言和感觉区域的生长发生显著改变。第二种亚型的BCO体积增大较轻，社交、注意力、认知、语言和皮层差异也较轻。这项研究使用来自10名1至4岁患有特发性自闭症的幼儿的血液干细胞来创建大脑皮层类器官（BCO）与胎儿皮层模型。根据不同年份（2021 年和 2022 年）进行的两轮研究，研究发现自闭症幼儿的 BCO 明显大于 40%，而且自闭症幼儿的BCO异常生长与他们的疾病表现相关。幼儿的BCO越大，在以后的生活中的社交和语言症状就越严重，并且他们在MRI上的大脑结构就越大。所有自闭症儿童的BCOs增长速度大约是正常儿童的三倍。此外，研究人员表示，更大的ASD幼儿源性BCO样本和临床表型可能揭示额外的ASD胚胎亚型。
Courchesne, E., Taluja, V., Nazari, S. et al. Embryonic origin of two ASD subtypes of social symptom severity: the larger the brain cortical organoid size, the more severe the social symptoms. Molecular Autism 15, 22 (2024). https://doi.org/10.1186/s13229-024-00602-82. Communications Biology：大脑模式可预测婴儿患自闭症的风险
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2024年4月22日，由加州大学洛杉矶分校健康中心的Tawny Tsang博士和Mirella Dapretto博士及其研究团队在Communications Biology（IF=5.9）上发表了题为“Salience network connectivity is altered in 6-week-old infants at heightened likelihood for developing autism”的文章，研究前瞻性地评估了53名婴儿，发现有自闭症风险的6周大婴儿的大脑连接模式不同，负责过滤重要刺激的显著性网络的差异可能预测以后的感官和社会行为，早期的大脑模式可以解释自闭症患者社交注意力的减少和非典型的感觉处理。
研究共有53名婴儿在大约6周龄的自然睡眠期间接受了功能磁共振成像（fMRI）检查。51名婴儿提供了12个月时社会和认知发展的行为测量数据。53例婴儿中，50例婴儿在3、6、9和12个月大的时候提供纵向眼动追踪数据。可以看到，以右前脑岛为种子点，在24例高似然婴儿（HL，High Likelihood）和29例典型似然婴儿（TL，Typical Likelihood）中均检测到稳健的显著性网络连接。相对于29名典型似然（TL）婴儿，24名高似然（HL）婴儿表现出更大的右前岛叶（right anterior insula，rAI）与左中央前和后脑回、丘脑和与感觉和运动处理相关的尾状核区域的连通性。相比之下，TL婴儿表现出更大的右前岛叶与右额叶皮层和与社会加工相关的额下回-额叶区域的连通性。从显示显著性网络连通性组间差异（HL > TL和TL> HL）的聚类中提取的连通性参数估计显示，这些区域的显著性网络连通性模式彼此呈负相关，因此，在所有53名婴儿中，右侧前岛叶和感觉区域之间的连通性越强，右侧前岛叶和额叶之间的连通性越弱。每个婴儿在不同时间点上看人脸的原始百分比用a表示，不同的颜色表示不同的个体参与者。单个数据点在贝叶斯层次线性模型中进行分析。每个婴儿在不同年龄对面孔的注视时间变化的估计是从最佳拟合模型中得出的，并作为一个回归因子纳入显著性网络连通性的线性模型中。在26个典型的似然婴儿中，从3- 12个月大的婴儿中，右前脑岛与前扣带皮层和右侧外侧眼窝额叶皮层的更大的连通性与对面孔的更大的注意力增加有关。b、c中所示的聚类连通性的参数估计值与不同年龄注释面孔时间变化估计值相对应。早期显著性网络连接与后期社会和感觉加工发展之间的联系右侧前脑岛与右侧眶额皮质、奖赏处理区域和前额区域的连接性更强，预测27名典型可能性（TL）婴儿在12个月时发起联合注意力的频率更高。在1.5个月时，右侧前脑岛与右侧上颞回、杏仁核和丘脑的连接性更强，预测24名高可能性（HL）婴儿的父母报告的感官处理异常程度更高。同时，右侧前脑岛与左侧基底核、丘脑和杏仁核的连接性更强，预测24名高可能性（HL）婴儿在12个月时的AOSI（婴儿自闭症观察量表）上社会损害程度较低。这项研究评估了53名婴儿，研究了显著性网络的异常是否能预测ASD症状的发展，如社交注意力减少和感觉处理异常。研究表明，基于家族史的、高可能性发展为ASD的六周龄婴儿表现出与感觉运动区域的显著性网络连接性更强；而典型可能性发展为ASD的婴儿则显示出与社会注意力相关的前额叶区域的显著性网络连接性更强。与感觉运动区域连接性更高的婴儿与前额叶区域的连接性较低，这表明对基本感官信息与社会相关信息的注意力之间存在直接权衡。显著性网络连接的早期改变预测了随后ASD症状的出现，为ASD易感性相关的不典型发育轨迹的展开提供了合理的机制解释。尽管样本量有限以及仅在单个时间点评估显著性网络连接性是当前研究的限制，但总体结果强烈表明，显著性网络连接的异常模式可能反映了发育脆弱性。Tsang, T., Green, S.A., Liu, J. et al. Salience network connectivity is altered in 6-week-old infants at heightened likelihood for developing autism. Commun Biol 7, 485 (2024). https://doi.org/10.1038/s42003-024-06016-93. npj Mental Health Research：自闭症患者的语言发展阶段2024年4月10日，波士顿大学的神经科学家Andrey Vyshedskiy博士和Katherine Gianni博士及研究团队在npj Mental Health Research（IF=5.9）上发表了题为“Are there distinct levels of language comprehension in autistic individuals-cluster analysis”的文章，研究人员对自闭症儿童的语言发展进行了一项新的研究，发现自闭症儿童的语言发展并不遵循线性路径，而是经历了三个不同的阶段。这项研究是同类研究中规模最大的，涉及超过31,000名参与者。它通过表明自闭症儿童的语言理解和言语能力是独立的，并提出了一种新的二维方法来评估沟通能力，从而挑战了传统观点。这项研究可以改变语言治疗干预和我们对自闭症语言发展的理解。研究人员评估了31,845名自闭症患者的14种语言理解能力。为了研究哪些能力是同时获得的，研究进行了无监督分层聚类。无监督分层聚类分析是一种数据驱动的方法，它根据项目的相似性自动排列项目，形成称为树状图的树状图。这些树状图直观地表示项目集群之间的层次结构关系。通过对14种语言理解能力进行无监督分层聚类分析计算得出的树状图。簇之间的距离由树状图分支的高度决定。距离越大，聚类的差异就越大。三个聚类的聚类间距离远大于子聚类之间的距离。第一个集群称为“命令语言”，包括知道名称、响应“否”或“停止”以及遵循一些命令。第二类称为“修饰语”，包括理解颜色和大小修饰语、句子中的几个修饰语、大小最高级和数字。第三类称为“句法语言”，包括对空间介词、动词时态、灵活句法、所有格代词、对人和情况的解释、简单故事和精心设计的童话故事的理解。使用相同的 14 种语言理解能力，研究对所有31,845名参与者进行了无监督分层聚类分析。分层聚类分析的结果显示了三个稳健的参与者聚类。同样，三个簇之间的距离（由树状图分支的高度决定）比子簇之间的距离大得多，这使得三簇解决方案最合理。主成分分析显示，3个被试簇之间有合理的分离。三簇解决方案在多个种子中是稳定的，并且在不同年龄组跨越不同的时间点以及不同的评估方法。二维热图将参与者与他们的语言理解能力联系起来：14 种语言能力显示为行，31,845 名参与者显示为列。蓝色代表非常真实的父母的反应，表明存在能力；白色代表某种程度上真实的回应;红色代表不真实的反应，表示缺乏能力。三组参与者与三组语言能力相匹配。最窄的参与者集群在所有三个语言理解能力集群中都显示出主要的蓝色（表示良好的技能），因此被称为“句法语言表型”。最大的参与者聚类仅在命令和修饰语项中显示主要的蓝色，在句法项中显示白色到红色，这表明该聚类中个体的语言能力仅限于命令和修饰语理解。因此，这组参与者被称为“修饰语表型”。最后一组参与者仅在命令项中显示主要的蓝色，在句法和修饰语项中显示白色到红色，表明该组中个体的语言能力仅限于命令理解。因此，这组参与者被称为“命令语言表型”。三个参与者集群和三个语言理解能力集群之间的紧密匹配证实了三集群解决方案的临床意义。
参与者聚类在未用于聚类的属性（如表达性语言、社交能力、感官意识和健康）方面显示出统计学上的显着差异（双样本 t 检验：p < 0.0001）。研究表明语言理解表型与ASD患者的症状严重程度相关。
语言理解表型簇在未用于聚类的属性上显示出显着差异，例如表达性语言、社交能力、感官意识和健康总之，这项研究通过大规模的数据分析，揭示了自闭症个体在语言理解方面存在不同的层次，这对于改善自闭症儿童的语言治疗和教育方法具有重要意义。与典型儿童相比，自闭症儿童语言习得的关键期明显更短。缩短的关键期可能是阻碍自闭症儿童获得完整语言的罪魁祸首。这些发现表明，在疑似语言缺陷的儿童中，强化语言治疗必须更早开始，并鼓励研究药物学延长语言习得关键期的可能性。Andrey Vyshedskiy, Rohan Venkatesh, et al, Are there distinct levels of language comprehension in autistic individuals–cluster analysis,2024; DOI:10.1038/s44184-024-00062-14. JAMA network open：新发现！眼动跟踪技术能够提高自闭症的早期诊断能力2024年5月1日，由印第安纳大学的Keehn博士和McNally Keehn博士及其研究团队在JAMA network open（IF=13.8）上发表了题为“Eye-Tracking Biomarkers and Autism Diagnosis in Primary Care”的文章，文章表明眼动追踪生物标志物可以改善儿童自闭症的诊断。将眼动追踪与初级保健评估相结合，将诊断准确性提高到 91% 的灵敏度和 87% 的特异性。这种方法可以减少自闭症评估的漫长等待时间，从而能够及时进行干预。这项研究标志着朝着更快、更准确的自闭症诊断迈出了重要一步。本研究评估了在初级保健机构的临床评估中收集的一系列眼动追踪生物标志物是否能够可靠地区分患有和非自闭症146名14-48个月的幼儿。此外，研究人员试图确定将自闭症可能性的多项眼动追踪分析与PCP诊断和诊断确定性相结合，是否有利于预测社区初级保健机构的诊断结果。为了进行眼动追踪，研究中的儿童坐在高脚椅或看护人的腿上，在电脑屏幕上观看视频，而研究人员则记录他们的眼球运动和瞳孔大小。研究人员说：“诊断生物标志物是提供离散和客观诊断指示的特征，测量社会和非社会注意力以及大脑功能的眼动追踪生物标志物已被证明可以将被诊断患有自闭症的幼儿与其他神经发育障碍的儿童区分开来。”当初级保健临床医生的诊断和诊断确定性与眼动追踪生物标志物指标相结合时，该模型的灵敏度为91%，特异性为87%，这意味着他们做出了更准确的自闭症诊断。本研究可以通过更好地为初级保健临床医生提供多方法的诊断方法来帮助解决获得自闭症评估的延迟问题。研究团队下一步计划使用人工智能对他们的诊断模型进行大规模的复制和验证研究。他们希望进行一项临床试验，研究诊断模型在实时初级保健评估中的有效性。Eye-Tracking Biomarkers and Autism Diagnosis in Primary Care” by Rebecca McNally Keehn et al. JAMA Network Open5.Molecular Psychiatry：自闭症男孩和女孩大脑发育之间的差异2024年5月16日，由加州大学戴维斯分校精神与行为科学系的Christine Wu Nordahl教授和Derek S. Andrews教授及其他研究人员在Molecular Psychiatry（IF=11.0）上发表了题为“Sex differences in trajectories of cortical development in autistic children from 2–13 years of age”的文章，该研究通过诊断，使用按性别划分的年龄的时空线性混合效应模型，对儿童早期和晚期皮质厚度的估计以及皮质变薄的轨迹进行了建模。此外，通过诊断差异和神经典型性别差异评估了皮质性别图之间的空间对应性。相对于非自闭症的同龄人，自闭症女性比自闭症男性有更广泛的皮层差异。这些差异涉及多个功能网络，主要表现为自闭症女性在约3岁时皮层较厚，皮层变薄较快。自闭症改变在性别之间不同的皮质区域与神经正常发育中性别不同的区域显著重叠。与不自闭症的同龄人相比，自闭症女性和男性在童年时期的皮质厚度和皮质变薄率方面表现出一些共同的差异，但与性别间观察到的广泛差异相比，这些区域相对较小。这些结果支持了自闭症性别特异性神经生物学的证据，并表明神经正常大脑中调节性别分化的过程导致了自闭症病因中的性别差异。研究小组对290名自闭症儿童的脑部扫描进行了研究，其中男性202名，女性88名，非自闭症患者139名，典型为发育中的个体，男性79名，女性60名。他们使用出生时指定的性别对孩子进行分类。所有参与者都参加了MIND研究所的孤独症现象项目（APP），这是世界上最大的纵向孤独症研究之一。该项目包括孤独症女孩神经发育成像（GAIN）研究，旨在增加参与研究的女性人数。研究人员在2岁至13岁之间的四个时间段内进行了核磁共振扫描。研究发现，3岁时，自闭症女孩的大脑皮层比同龄的非自闭症女性厚，约占大脑皮层总面积的9%。与同龄的非自闭症男性相比，自闭症患者男性的差异要小得多。此外，与男性相比，自闭症女性在童年中期皮质变薄的速度更快。皮层差异存在于多个神经网络中。研究发现清楚地表明，包括两性在内的纵向研究是必要的。如果只观察3岁时的男孩，可能会得出结论，认为没有差异。如果研究既有男孩也有女孩，但只调查11岁时的差异，可能已经得出结论，大脑皮层中几乎没有性别差异。研究需要跟踪男孩和女孩的整个发育过程，才能看到全貌。研究发现，几乎所有的大脑网络都存在与自闭症相关的大脑差异。起初令人惊讶的是，年轻人的差异最大。由于自闭症女孩大脑皮层变薄的速度更快，到了童年中期，自闭症男性和女性之间的差异就不那么明显了。研究通常认为青春期后性别差异会更大。然而，2-4岁左右的大脑发育是高度动态的，所以性别之间发育时间的微小变化可能会导致较大的差异，然后在以后趋于一致。自闭症对整个儿童皮质变薄和皮质厚度比率的性别内影响多因素责任模型表明，自闭症的神经性别差异可能以女性的更大影响或与自闭症相关的大脑区域的性别差异为特征。目前的研究结果强调了自闭症对皮质厚度和皮质变薄率的影响在性别之间存在很大程度的空间差异。此外，在这些受影响不同的区域内，女性通常在数量上有更大的差异（即效应大小，特别是皮质变薄率的差异）。因此，目前的研究结果表明，性别可以在质量和数量上调节自闭症神经生物学，受影响的区域在性别之间的空间上不同，并在自闭症女性中按更大的影响进行分类。此外，与自闭症相关的女性皮层厚度的空间分布和差异幅度的增加可能表明女性患自闭症的责任阈值更高，从而为自闭症的多因素责任模型提供了支持。最近，其他研究人员直接测试了自闭症性别调节的竞争性定量（局部幅度）和定性（空间不相似性）模型，发现支持皮质弯曲而非厚度的空间不相似模型。对自闭症性别神经调节的定量和定性模型的进一步支持包括有限的证据表明自闭症女性皮层厚度发生了更大的变化，以及自闭症患者结构神经网络的性别特异性空间变化。典型性别差异的空间对应性和诊断性别对整个儿童皮质变薄和皮质厚度比率的影响研究除了评估皮层结构的性别差异外，研究还假设在自闭症男性和女性中，皮层发育会有一些改变的区域。与上述男性和女性之间的广泛差异相反，性别内女性和男性（即自闭症男性与非自闭症男性以及自闭症女性与非自闭主义女性）之间的重叠局限于相对较小的局灶性皮质区域，在这些区域中，自闭症男性和女性在皮质变薄轨迹或皮质厚度方面具有相似的显著差异。这些区域在男女自闭症患者中都以更迅速变薄为特征，位于左下顶叶、中颞叶、侧枕叶、缘上回、额前扣带以及右上顶叶、额中回和中央后回的区域。总的来说，这些区域中自闭症男性和女性在同一方向上都具有显著的诊断年龄效应，仅占皮质表面的0.37%。因此，这些发现支持了与自闭症相关的皮质厚度在性别之间的差异大于它们之间的共性。然而，仍然需要强调的是，尽管男性和女性之间有共同自闭症差异的区域仅限于小的焦点区域，但这些区域属于自闭症症状学中经常强调的皮层区域。这些区域包括顶叶皮层、后扣带皮层和颞上回，它们对联合注意力处理很重要，而联合注意力处理的破坏与自闭症的发展有关。自闭症男性和女性在整个童年时期都有较薄的海马旁回。这一区域对视觉空间处理很重要，在最近多项研究中发现，自闭症患者的这一区域较小。研究还观察到，在自闭症儿童时期，右侧梭状回在性别之间更厚。梭状回因其在面部感知中的作用而广泛与自闭症有关，并被发现在社会感知任务中与颞极共同激活。枕外侧皮质是一个与自闭症眼睛凝视和社交交流改变相关的区域，在3-5岁的自闭症患者中，该区域更厚。在儿童早期，对于自闭症男性和女性来说，额上回是显著性网络中的一个重要节点，在自闭症中显示出功能连接的改变，被发现更薄。此外，在儿童后期，研究发现男女自闭症儿童的中央前回皮层都较薄，据报道，这改变了与自闭症患者社交障碍相关的后扣带皮层的功能连接。在这项研究中，自闭症男性和女性在平均自闭症症状严重程度或认知能力方面没有差异，在模型中加入发育商对结果的影响可以忽略不计。未来的研究应寻求研究皮层结构、行为、认知或共存条件之间的关系。额外的纵向研究将很重要，因为随着时间的推移，大量自闭症患者的自闭症症状和认知能力会发生有临床意义的变化，这很可能与神经发育的差异有关。总之，研究表明了儿童时期与自闭症相关的皮质发育的显著性别差异，该研究包括迄今为止最大的自闭症女性MRI样本之一。自闭症皮质发育的性别差异很大，涉及多个神经网络。有趣的是，自闭症女性在3岁左右的发育早期表现出与非自闭症女性最大的皮质厚度差异，但这些差异在整个发育过程中有所减弱。在经历神经典型性别分化的地区，女性与男性相比，与自闭症相关的差异更大，这表明女性患自闭症的风险阈值更高，这可能导致男性患自闭症率更高。自闭症的影响在性别之间是共同的，位于以特定皮层区域为中心的焦点区域，这些区域通常与自闭症有关。这些结果表明，自闭症男性和女性在自闭症神经表型方面存在显著差异。这增加了一种可能性，即导致神经典型性别分化的皮层发育神经程序的改变可能是自闭症病因的一个重要因素。Derek S. Andrews, Christine Wu Nordahl, et al, Sex differences in trajectories of cortical development in autistic children from 2–13 years of age,2024; DOI:10.1038/s41380-024-02592-8入群可免费提供文献下载服务
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编译：宋佳颖
校审：展琳琳
全文完
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