第60届欧洲糖尿病研究协会（EASD 2024）年会正在西班牙马德里召开。南京大学医学院附属鼓楼医院毕艳教授团队在EASD大会现场做了4项口头报告，这些创新性研究成果聚焦于泌乳素在代谢与认知功能中的重要作用和机制，并首次发现介导脂-脑通讯的新因子——脂肪组织分泌的外泌体，不仅展示了团队在科研上的深厚实力，也为代谢疾病研究开辟了新的方向。
毕艳教授团队在EASD现场
垂体泌乳素细胞感应过量游离脂肪酸
并通过降低泌乳素水平引发肝脏脂肪变性的研究
作者：毕艳，季新陆，殷红利，张芃子，顾天伟
代谢相关性脂肪性肝病（MASLD）已成为全球常见的慢性肝病，研究发现垂体泌乳素（PRL）在肝脏脂代谢中扮演着重要角色。本研究旨在旨在阐明垂体能否通过感应高游离脂肪酸（FFA）信号，进而降低PRL水平引发肝脏脂肪变性。
在MASLD临床队列中，研究发现PRL与FFA及肝脏脂肪变性显著负相关。实验表明FFA降低PRL水平并促进肝脂质沉积，而提升PRL则可改善这一状况。FFA通过抑制PRL合成、减少基因转录及蛋白合成，增强细胞内脂质沉积。抑制CD36或减少FFA信号显著改善脂肪肝小鼠的肝脏脂质沉积和PRL水平。研究首次揭示垂体脂毒性在MASLD中的作用，提出靶向抑制垂体FFA感应为潜在治疗策略，提供了理解肝脂质稳态的新视角。
殷红利副研究员进行口头汇报
泌乳素作用于POMC神经元调节肝脏脂质代谢的机制研究
作者：朱烨，毕艳，王进，张芃子
目前，代谢相关性脂肪性肝病（MASLD）的治疗手段有限，因此探讨其发病机制对开发新治疗靶标至关重要。我们的研究发现，垂体泌乳素（PRL）通过其受体直接作用于肝细胞，调节脂肪酸转位酶CD36，从而影响肝脏脂代谢。然而，PRL在中枢神经系统对肝脏脂质代谢的调节作用仍不明确。本项目旨在探讨PRL是否通过神经调节改善肝脏脂质代谢，并阐明其机制。
研究通过构建PRL全身敲除小鼠模型发现，这些小鼠在高脂饮食下更易发生肝脂质沉积，而中枢注射PRL能够减轻这一现象。PRL受体全脑免疫荧光筛查和电生理实验显示下丘脑弓状核中PRL受体表达量最高，PRL主要激活POMC神经元。进一步研究揭示PRL通过交感神经和PPAR信号通路调控肝脏脂代谢，在高脂饮食诱导的脂肪肝中发挥改善作用。本研究首次揭示了PRL调节肝脏脂质代谢的新途径，为MASLD治疗提供了新的中枢靶点证据，并为脂肪肝治疗策略开辟了新思路。
朱烨博士进行口头汇报
垂体激素泌乳素对糖尿病认知障碍的作用及机制研究
作者：姜家璇，毕艳，张洲，王进
近年来，我国糖尿病发病率持续上升，其并发症，尤其是糖尿病认知障碍，已成为患者致残致死的重要原因。当前糖尿病认知障碍的病理机制尚不明晰，缺乏有效的治疗手段，海马是认知损伤的主要受累区域，突触是其神经功能的核心。研究发现，海马突触丢失与糖尿病认知障碍密切相关，而垂体分泌的激素在突触调节中发挥重要作用。本项目旨在阐明垂体激素，尤其是泌乳素（PRL）对糖尿病认知障碍的影响及其机制。
研究纳入744例2型糖尿病患者，发现低水平PRL与认知障碍和海马体积减少相关。构建高脂饮食糖尿病小鼠模型后，PRL水平降低早于认知受损和海马突触丢失。特异性敲除小胶质细胞上的PRL受体导致海马突触密度减少和认知障碍显著加重，而敲除神经元上的PRL受体则无显著影响。通过持续输注泌乳素重组蛋白，研究显示可以改善糖尿病小鼠的学习和记忆功能，增加海马突触密度。本研究首次揭示PRL在糖尿病认知障碍中的细胞特异性机制，为其干预提供了新的治疗思路。
姜家璇博士进行口头汇报
外泌体介导的脂肪-大脑间通讯在调控机体能量稳态中的作用及机制
作者：王进，毕艳
全球肥胖率迅速上升，预计到2035年将达到20亿，尤其我国肥胖人数即将居于全球首位。肥胖者罹患2型糖尿病和心脑血管疾病的风险显著增加，急需有效的减重治疗。然而，现有的治疗方法和药物仍显不足。机体的能量稳态依赖于大脑与外周代谢组织的“脑-体互作”，其中下丘脑发挥着核心作用。脂肪组织不仅是能量储存的主要部位，还作为重要的内分泌器官，能向中枢神经系统传递代谢信息。本项目旨在探讨外泌体介导的脂-脑通讯在能量稳态调控中的作用及机制。
本研究显示，特异性敲除脂肪组织Rab27的小鼠抑制了脂肪外泌体的产生，导致摄食增加和能量消耗降低，从而促进肥胖；而健康小鼠的脂肪外泌体干预能够有效减重。进一步研究发现，脂肪外泌体可在下丘脑富集，并且抑制外泌体会损害下丘脑黑皮质素系统的激活及弓状核神经元对瘦素的敏感性。通过病毒介导的基因沉默，确认脂肪外泌体内的miRNA是调节弓状核神经元瘦素敏感性的关键分子。这一研究首次提出外泌体作为脂-脑通讯的新因子，重新定义了脂肪组织在能量稳态调控中的作用，为理解中枢瘦素抵抗机制及肥胖干预策略提供了新的理论依据。
王进副研究员进行口头汇报
