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题目：In vivo interaction screening reveals liver-derived constraints to metastasis
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2024年7月24日
通讯作者单位：苏黎世联邦理工学院
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07715-3
主要内容：
扩散的肿瘤细胞如何获得在远离其起源地的器官中生长的能力尚不完全清楚。正常肝细胞有助于侵入的肿瘤细胞在该器官中茁壮成长的发现揭示了这一过程。
癌细胞脱离其原始部位，在身体其他部位形成肿瘤，这一过程称为转移，涉及许多挑战。事实上，据估计，每 10,000 个循环中的癌细胞中只有不到 2 个可以在远处成功形成肿瘤。作者深入了解目标部位的健康细胞如何决定癌症是否成功扩散。
就像种子落在新的土壤上一样，扩散的癌细胞（“种子”）到达远处的器官（“土壤”）必须适应它们的新环境，而新环境本身应该允许肿瘤生长，以便转移成功。尽管这种种子和土壤的类比长期以来一直为评估肿瘤细胞内外因素在确定癌症如何扩散方面的重要性提供了一个概念框架，大多数研究都集中在种子或它们调节土壤的能力上。
目前尚不清楚的是，土壤是否以及如何反过来影响接种癌细胞的状态和命运，从而释放或减弱转移的“萌发”。这种知识差距主要是由于在研究来自形成土壤的健康细胞的假定指示信号时遇到的技术挑战。通过巧妙地整合创新技术，Borrelli及其同事揭示了肝脏中最丰富的细胞，称为肝细胞，在播种的癌细胞是否在该器官中茁壮成长起着决定性作用，而该器官是所有癌症类型中最常见的转移部位之一。
事实证明，解锁肝脏中的转移性生长需要接种的癌细胞和肝细胞之间的特定相互作用。为了识别这些，Borrelli及其同事结合了复杂的基因工程和荧光标记工具，首先修改了正常肝细胞发出的信号，从而在小鼠肝脏中人工生成不同的播种环境。然后，作者检测到有利于或阻止接种肿瘤细胞转移性生长的环境。这是通过检测一种称为mCherry（sLP-mCherry）的荧光分子的修饰版本来实现的在他们的系统中，优先标记成功扩散癌细胞附近的肝细胞（图1a）。
使用这种方法，作者发现一种通常装饰在肝细胞表面的分子，称为丛蛋白B2，通过促进肿瘤细胞适应该器官的能力，充当肝转移的“万能钥匙”。具体来说，当 plexin B2 与癌细胞表面称为 IV 类信号素的特定蛋白质结合时，它会解锁来自各种肿瘤类型（结直肠癌、胰腺瘤和黑色素瘤）的接种癌细胞在这个新部位形成继发性肿瘤（称为转移瘤）的能力。
使用基因操作实验，使plexin B2在肝细胞中的表达能够打开和关闭，或者IV类信号蛋白在癌细胞中被耗尽，作者证明，阻断肝细胞和肿瘤细胞之间的这种相互作用几乎完全减弱了小鼠肝转移的形成。鉴于此，在大多数情况下，已经扩散到肝脏的癌症目前无法治愈，这些发现可能为开发防止这一过程的方法提供机会。
从分子角度来看，作者表明，丛蛋白B2-信号素信号在解锁肝转移中的这种以前未被重视的作用是由控制基因表达、细胞形状和接种癌细胞增殖的各种调节因子介导的。具体来说，作者将机制缩小到两种蛋白质水平的变化，即KLF4的上调和ZEB1的下调，以及第三种蛋白质RAC1的信号活性增加（图1b）。尽管这些调节因子之间相互作用的确切细节仍有待阐明，但这些发现也解释了为什么并非所有癌细胞都具有形成肝转移的相同内在潜力。与作者确定的机制一致，他们发现特别擅长形成肝转移的癌细胞具有更高水平的信号素，使细胞更容易受到丛蛋白B2介导的促转移重编程的影响。到达肝脏后，癌细胞会提高周围肝细胞中丛蛋白 B2 的基线水平，这表明自我放大、互惠的种子-土壤相互作用环路可能会进一步促进癌症在器官中的扩散。
该研究展示了如何整合创新技术来实现体内检测和宿主到肿瘤细胞信号传导的功能扰动，从而揭示肝脏转移的新决定因素。除了在理解宿主信号如何影响癌细胞对肝脏的适应方面的概念进步之外，本研究中描述的实验方法还为更广泛的转移研究开辟了机会。例如，尽管作者研究了肝脏，但该方法也可以应用于其他常见的转移部位，例如肺部，这些部位同样容易受到小鼠的遗传扰动的影响。鉴于不同的规则可能适用于肺和肝转移，例如，不同的癌细胞亚群在每个部位的生长条件不同，这些努力可能会揭示其他依赖于土壤的机制，这些机制可能被用来更好地预测癌症何时、何地以及如何扩散。研究这些互惠的种子-土壤相互作用是如何由常见条件（如肥胖、衰老或肝损伤）塑造的——通过调节丛蛋白 B2-信号素相互作用或其他尚未发现的途径——将揭示癌症进化的定义不明确的系统决定因素。
虽然不是该研究的主要焦点，但研究结果还表明，一旦plexin B2触发了肝脏中的转移性生长，阻断这一过程可能为时已晚。事实上，已知形成不断发展的肝脏微环境的其他细胞类型可以提供各种信号，这些信号可以进一步支持癌细胞的生长或它们逃避免疫系统攻击的能力。
在没有肝细胞的器官中，其他正常的驻留细胞，如肺泡巨噬细胞，可以执行类似的工作，使接种的癌细胞具有更具侵袭性的行为，如早期原发性肺癌所示。因此，识别和靶向由正常细胞产生的这种转移指示信号，以及它们相关的器官或癌症特异性，正在成为一种非常有前途的方法，可以防止癌症的转移性扩散。
Borrelli及其同事的研究扩展了我们的视角和理解和靶向肝转移的工具箱。它揭示了新的、可操作的策略，这些策略可以通过防止与正常驻留细胞的有害相互作用来保护器官免受癌症扩散，这些活性细胞有助于侵入的肿瘤细胞茁壮成长。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07715-3
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