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真菌感染常用的抗真菌药物包括多烯类、三唑类、棘白菌素类以及氟胞嘧啶等。深部真菌感染抗真菌药物分类,见下表。
两性霉素B(AmB)
(1)两性霉素B脱氧胆酸钠(AmBD)半衰期长、分布较广、不易被透析清除。
(2)AmB脂质剂型在保持AmB强大的杀菌活性同时,显著降低其不良反应。与两性霉素B脱氧胆酸钠(AmBD)相比,脂质体两性霉素B(L-AmB)的分布容积明显更低,这使其血清浓度更高且消除半衰期更短,同时易被网状内皮系统的巨噬细胞所吞噬而较多地分布在肝、脾、肺,因此减少了AmB不良反应。
(3)L-AmB在尿中排泄较少,不推荐用于泌尿系感染。
(4)AmB妊娠分级为B级,权衡利弊情况下可用于孕妇。
三唑类
氟康唑
①氟康唑静脉与口服剂型的药动学特征相似,口服生物利用度高,超过90%,吸收良好,不受进食、抗酸药及H2受体阻断剂的影响。
②氟康唑能够有效地渗透进入中枢神经系统,在脑脊液中达到有效治疗浓度。临床应用评价公众号:氟康唑主要经过肾脏清除或以原形排至尿液中,可用于泌尿道真菌感染。
伊曲康唑
①伊曲康唑包括胶囊、口服液和注射液等多种剂型,不同剂型药动学特点有所差异,适应证亦不完全相同。
②伊曲康唑胶囊脂溶性高,绝对生物利用度约为55%,餐后立即服药可提高生物利用度,建议餐后立即给药。胶囊剂型广泛用于浅部真菌病的治疗,是甲癣的一线治疗药物。
③伊曲康唑口服液空腹服用生物利用度增加30%,当给予相同剂量时,口服液剂型的暴露量大于胶囊,可作为伊曲康唑注射液经验治疗的序贯疗法,是过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)的一线治疗药物。
④伊曲康唑药代动力学非线性,进入脑脊液中的浓度很低,易在皮肤和指甲组织等富含角蛋白的组织中蓄积,最大剂量600mg/d,儿童剂量5mg/kg/d。
⑤伊曲康唑主要经肝药酶CYP450酶系中的3A4及3A5酶代谢,形成活性代谢产物羟基伊曲康唑,是CYP3A4的强效抑制剂。
⑥尿液中仅有少量伊曲康唑(<1%),故不用于尿路感染的治疗。
伏立康唑
①伏立康唑与氟康唑化学结构相似,口服生物利用度高,胃酸不影响其吸收,空腹吸收好。
②伏立康唑脑组织浓度是血液浓度的2倍,可用于中枢神经系统的感染治疗。
③伏立康唑主要由CYP酶系的2C19酶代谢,由于基因多态性可产生快代谢或慢代谢,使血清药物浓度个体差异较大。此外,其药代动力学呈非线性特性,患者年龄、体质量、肝功能、基因多态性及合并用药等因素均影响其体内过程,使其血药浓度个体差异大,常需要进行治疗药物监测(TDM)进行剂量调整。
④伏立康唑进入尿液的药量甚微,一般不用于治疗尿路感染。
泊沙康唑
①泊沙康唑为伊曲康唑的衍生物,有口服混悬剂、肠溶片及静脉注射剂三种剂型,口服混悬剂吸收受胃酸、质子泵抑制剂和H2受体阻断剂的影响,且存在饱和吸收的现象,因此需一日多次服用。
临床用药评价公众号评论:口服混悬液吸收短板使其适应证限于预防曲霉菌侵入性感染,而不是治疗,虽然广东省药学会2023年版《超药品说明书用药目录》将口服混悬液纳入治疗曲霉菌,但理由牵强,临床用药需要谨慎。
②泊沙康唑肠溶片因包含一种pH敏感的高分子材料可以达到缓释的效果,无需多次服用,且吸收不受胃酸、质子泵抑制剂和H2受体阻断剂的影响,与混悬剂相比,血药浓度个体差异较小。
③泊沙康唑通过尿苷二磷酸糖酯化反应进行代谢,并经胆汁和粪便排泄。泊沙康唑不用于治疗尿路感染。
艾沙康唑
①艾沙康唑口服胶囊生物利用度高,且进食及胃酸状况对其吸收无显著影响。艾沙康唑胶囊绝对生物利用度98%,多剂量给药下与注射用艾沙康唑的药物暴露量(AUC)相似,可互换使用。
②艾沙康唑主要通过肝药酶CYP450酶系代谢,代谢产物由粪便和尿液排泄。轻度和中度肝功能不全患者不需要调整剂量;重度肝功能不全患者艾沙康唑清除率降低,推荐降低给药剂量。
③尿液中艾沙康唑活性药物浓度很低,因此一般不使用艾沙康唑治疗泌尿系统的真菌感染。
棘白菌素类
(1)卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净这三种棘白菌素类药物的相对分子量都很大,口服吸收差,约3%,仅可静脉给药。
(2)棘白菌素类药物的分子量大,蛋白质结合程度高,三种药物的药代动力学非常相似,半衰期较长,均超过10h,故可每日用药1次。
(3)通过静脉给药后广泛分布在肝、肾、肺、脾等脏器组织,其在中枢神经系统和眼部的渗透性小,且尿液中也检测不到有效的药物浓度。临床用药评价公众号:棘白菌素类不推荐用于中枢神经系统、尿路、眼部的真菌感染。
(4)棘白菌素类药物禁用于孕妇。
5-氟胞嘧啶
(1)氟胞嘧啶自胃肠道吸收迅速而完全,口服2g后2~4h小时血药浓度达峰值,为30~40mg/L。半衰期为2.5~6h。在血液中与血浆蛋白结合率约50%,广泛分布于全身主要脏器中,易通过血脑屏障,脑脊液药物浓度为血药浓度的65%~90%,以原形从尿中排泄。
(2)因氟胞嘧啶极易产生耐药性,故极少单独用药,常与AmB或三唑类药物同时使用。临床用药评价公众号:口服氟胞嘧啶用法100mg/kg/d,分4次口服。
(3)与AmB联合应用治疗隐球菌脑病及顽固难治的念珠菌病,如念珠菌性心内膜炎、脑膜炎、眼内炎、症状性泌尿道光滑念珠菌感染等。氟胞嘧啶也可与氟康唑或伊曲康唑联合治疗艾滋病合并急性隐球菌脑病;还可治疗着色芽生菌病。
(4)孕妇禁用氟胞嘧啶。