双抗ADC：新一代肿瘤治疗策略的探索

在肿瘤治疗的广阔领域中，单抗ADC药物以其突破性疗效，书写了医药市场的新篇章。

据统计，目前已获批的15款单抗ADC药物的2023年销售首次突破百亿美金，单抗ADC药物已相继进入商业收获期。2023年被誉为ADC交易的爆发年，伴随着百利天恒与BMS在双抗ADC领域的首个出海交易，双抗ADC逐渐进入公众视野。

根据目前已公布的临床研究进度，不少公司将重心差异化布局到双抗ADC，本着“1+1>2”的理念，探索弯道超车的可行性。从今年的AACR 和ASCO的报告数量来看，我们也可以看到越来越多的双抗ADC披露临床前或临床相关数据。

目前全球尚无双抗ADC获批上市，但已有不少处于临床二期、三期的关键性研究。如果说，单抗ADC药物是厚积薄发，那么双抗ADC就是蓄势待发。

表1：部分全球在研双抗ADC临床阶段项目

来源：药智数据及公司官网，作者整理（截至2024年7月）

本文皆在通过整理双抗ADC相关临床研发进展，概括不同公司在双抗ADC研发上的创新思路和差异化策略。（注：受限于篇幅字数，本文并不罗列所有的相关研究）

双抗ADC借助两个不同靶点的协同作用，更精确靶向肿瘤细胞，理论上可以进一步提升药物的肿瘤选择性、内吞速率，增强靶点低表达和异质性患者应答，将进一步扩大ADC药物的临床应用，实现“1+1>2”效果。通常，双抗ADC分为两大类，即双靶点ADC（如EGFR/c-MET ADC, EGFR/HER3 ADC）和双表位ADC（如HER2/HER2 ADC）。

与传统单抗ADC药物相比，双抗ADC结合了双抗和ADC的优势，主要体现在双表位/靶点结合模式能够与实体瘤中共表达的抗原结合以增强选择性，同时改善内化、提高治疗效果、减少耐药几个方面。具体包括：1)通过交联作用促进双靶点的协同内吞，提高毒素进入肿瘤细胞效率；2）通过进一步通过减少受体蛋白在细胞膜上的表达量来抑制肿瘤细胞生长信号，从而产生更好的内化，有望提高治疗效果；3）克服因单靶点表达下降而产生的耐药性问题。

图1：双抗ADC设计理念和考虑要点

来源：Bispecific antibody drug conjugates: Making 1+1>2

双抗ADC对靶点选择、抗体设计、连接子等都提出了更高的要求，需基于肿瘤组织表达选择靶点、并基于靶点生物学特性设计抗体，以期望获得相较于单抗ADC更优的迭代产品。

目前已知的双抗ADC 靶点主要集中在EGFR、c-MET和HER2上。EGFR突变是多种癌症尤其是非小细胞肺癌(NSCLC)中的重要驱动因素。在中国及亚洲NSCLC患者中，EGFR突变比例高达30%~40%，远超欧美患者。其次，c-MET扩增是EGFR-TKI耐药的重要机制。

因此，不少临床设计将EGFR/c-MET双特异性抗体与ADC技术结合，探讨进一步提升非小细胞肺癌(NSCLC) 和其它癌症患者的临床获益可行性。

目前全球尚无双抗ADC获批上市，进入临床阶段的目前已经有十余个，其中二、三期临床占一半左右，超过50多款处于临床前不同阶段。

2023年12月，BMS与国内药企百利天恒子公司SystImmune达成了84亿美元总额的BD交易，首付款8亿美元，获得一款EGFR/HER3双靶点ADC药物：BL-B01D1。根据协议，双方将在美国联合开发并商业化 BL-B01D1；SystImmune保留中国大陆的独家权益，而BMS将获得在全球其他市场的独家许可。

BL-B01D1，是一款潜在的FIC (同类首创) EGFR/HER3双抗ADC，其抗体部分采用了公司自研的EGFR/HER3双抗SI-B001，小分子毒素部分是自研的喜树碱衍生物Ed-04，并采用AClinker将Ed-04连接到抗体的半胱氨酸位点，DAR值为8。设计理念在于具有旁观者效应和在预防HER3引起的耐药性的同时，针对EGFR依赖肿瘤靶向杀伤。

双抗ADC进入多项三期注册试验：目前BL-B01D1单药已在国内开展了多项临床三期注册研究，包括：BL-B01D1单药治疗末线鼻咽癌、二线食管鳞癌、HR+/HER2-乳腺癌、EGFR突变型非小细胞肺癌、EGFR野生型非小细胞肺癌、三阴乳腺癌等。临床二期研究涵盖单药、联合奥希替尼、和联合PD-1单抗等。BL-B01D1于2023年7月获得FDA批准开展用于治疗复发和难治型非小细胞肺癌的临床试验。

2023年ASCO大会上，百利天恒更新了BL-B01D1在多个实体瘤中的初步数据。

图2：百利天恒BL-B01D1不同癌种临床数据

来源：2023 ASCO

公开信息显示，目前BL-B01D1在临床上也在探索联用策略，具体包括：1）双抗ADC+PD-1: 2024年4月，百利天恒宣布启动“BL-B01D1+PD-1单抗±化疗”的联合用药研究。2）双抗ADC+双抗：一项与SI-B003双抗 (EGFR/HER3) 的联合用药处于临床阶段。

除了BL-B01D1，该公司也在开发EGFR/HER3双抗ADC药物BL-B16D1，该产品结合新一代毒素，正探索转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的适应症。

AZD9592 是一款潜在同类首创（FIC）EGFR/c-MET双抗ADC药物，利用阿斯利康专有的ADC技术研发，以拓扑异构酶-1为载药。相较EGFR，AZD9592对c-MET具有更高的亲和力，目的在于降低由EGFR 驱动的正常组织毒性。它可通过靶向癌细胞表面的EGFR和c-MET蛋白，将细胞毒性药物直接递送至癌细胞，旨在最大限度减少对健康细胞的损害和副作用。

阿斯利康2023年全年营收中，单品销售最大的产品就是EGFR抑制剂奥希替尼，全年销售约58亿美元。阿斯利康的奥希替尼作为首个获批上市的三代EGFR-TKI药物，在国内分别于2017年和2019年获得了二线和一线肺癌相关适应症的批准。据悉，目前三代EGFR-TKI是治疗EGFR突变的非小细胞肺癌主要治疗药物，国内销售额达百亿以上。

然而，三代EGFR-TKI耐药后的患者缺乏有效治疗手段，后线治疗的主要手段是含铂化疗，患者生存期较短，存在较大的未被满足的临床需求。若新的药物形态和组合能为患者带来显著的临床获益，将共同竞争TKI耐药后的肺癌市场。

与此同时，阿斯利康也在开展奥希替尼与AZD9592(EGFR/c-MET 双抗ADC)的联用临床，为未来小分子靶向治疗+双抗ADC在肺癌市场的深耕提供了一定的思路。

阿斯利康作为同时拥有一代和三代EGFR TKI的公司，目前在肺癌治疗领域也已开始布局双抗ADC，扩大其ADC管线。

Genmab以高达18 亿美元全现金交易方式收购ProfoundBio的交易，让市场关注到普方公司的靶向FRα的PRO-1184项目。但近日普方生物官宣其注射用PRO-1286的双抗ADC临床试验申请获得NMPA受理，将在中国开启相关研究。

PRO-1286在小鼠异种移植模型中产生了显著的剂量依赖性抗肿瘤活性，这些模型涵盖了广泛的靶点表达水平、肿瘤类型（头颈部、肺、食管、胃、结直肠）和基因组图谱（EGFR/c-MET中有或无AGA；以及其他多种共突变）。今年AACR会议上，普方生物汇报了临床前数据。目前，普方生物率先在国内进行EGFR/c-MET临床试验。

作为双抗ADC领域的先行者，Zymeworks公司的ZW-49曾经是该领域进展最快的药物之一。2018年，百济神州与Zymeworks就ZW-49及其他药物的临床开发和商业化达成了战略合作。2021年1月，Zymeworks公布了ZW-49的临床I期的部分数据，该数据与临床前数据相比未达预期。2023年11月，Zymeworks发布三季度财报，指出已终止与百济神州就HER2 双抗ADC（ZW-49）达成的合作。截至目前，Zymeworks正在积极对ZW-49进行改进。

MEDI4276为双表位四价HER2 ADC药物，DAR值为4，linker为MC-VC，毒素为微管抑制剂。该药物在体外试验中展示出增强的HER2阳性肿瘤细胞的细胞内化和溶解作用，但在临床试验中显示出一定的毒性问题。目前该项目已终止开发。

我们可以看到，在双抗ADC药物领域折戟的案例中，药物的安全性和疗效平衡至关重要。尽管双靶点可能带来更好的疗效，但也可能存在治疗窗口过窄的问题，特别是当靶点在非肿瘤组织中也有表达时，组合可能带来潜在的高毒性问题。

不过，更多的公司看到的是双抗ADC带来的契机。

除了上述提及的双抗ADC之外，信达生物的IBI3001是一种潜在全球首创的定点偶联B7H3/EGFR 双抗ADC ，拟开发用于治疗多种实体瘤。采用了定点偶联的方法，该研究入选了 2024AACR「突破性研究」。

拓济医药（Phrontline Biopharma）于今年6月宣布成功完成了超过亿元的Pre-A轮融资。公司针对现有单抗ADC成药性痛点，设计了全球首创的双靶点ADC、dual-linker-payload ADC等分子管线，期望带来更大的治疗窗口并解决毒素耐药、低表达人群失效等单抗ADC面临的问题。

根据其官网资料，目前百奥赛图已建立双抗ADC技术平台，并开发了几十个双抗ADC。

公开信息显示，基于其底层基因编辑技术，百奥赛图自主研发了RenMice^®（RenMab^®、RenLite^®、RenNano^®、RenTCR-mimic™）平台，用于全人治疗性单克隆抗体、双/多特异性抗体、双抗ADC、纳米抗体和类TCR抗体的发现。近日，该公司宣布与IDEAYA Biosciences, Inc. 就有潜力的同类首创B7H3/PTK7 双抗ADC项目达成了一项选择权和许可协议。此前，该公司也与Sotio达成多靶点抗体合作协议，扩大ADC产品管线，授予Sotio专有RenLite^®平台产生的多种全人源双特异性抗体的许可权。

橙帆医药在今年的AACR会议上有两项靶向双特异性ADC的临床前研究入选Late-Breaking Research，包括VBC101-F11和VBC103。

不论是大型跨国制药公司还是生物技术公司，新一代ADC企业开发策略中的重要思路之一就是双抗ADC的差异化布局。

双抗ADC与双抗药物、和PD-1的进一步联用，亦有望在适应症的探索中带来更多突破。

在创新性研发上，双抗ADC的探索之路，挑战和机会并存：药物的安全性和疗效的平衡至关重要。一些企业正在积极探索双抗ADC的设计潜力，包括新靶点、dual-payload等新方向。

伴随临床数据的逐步公开，双抗ADC是否能继续引领新一轮的BD商业合作浪潮，让我们拭目以待。

参考资料：

1.  Gu Yilin et al., Bispecific antibody drug conjugates: 

Making 1+1>2, Acta Pharmaceutica Sinica B, https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.01.009

2.  各相关公司官网

3.  https://clinicaltrials.gov/

4.  ADC药物“角力”AACR

 https://acrobiosystems.biomart.cn/news/3167732.htm