【综述】昼夜节律与情绪障碍：时光明晰之际

文摘 2024-01-23 22:51 湖南

时间的重要性在我们的世界中随处可见，对正常的光/暗和睡眠/清醒周期的干扰现在已经成为大部分人的常态。所有的情绪障碍，包括季节性情感障碍（seasonal affective disorder，SAD）、重度抑郁障碍（major depressive disorder，MDD）和躁狂抑郁障碍（bipolar disorder，BD），都与生理过程中多种异常的睡眠和生物钟节律紧密相关。对正常的睡眠/清醒模式、光线/黑暗变化和季节性变化的环境干扰可能引发情绪障碍。此外，一些以调整生物钟系统为目标的治疗在某些情况下已被证明具有疗效。

2024年1月3日，美国宾夕法尼亚州匹兹堡医学院精神病学系的Hannah K. Dollish教授在Neuron上发表的综述，总结了情感障碍与特定生物钟表型的关联，以及将生物钟与情绪调节联系起来的神经机制。此外，讨论以调整生物钟为目标的治疗及如何开发更为个体化的治疗方法。

1．生物钟节律（Circadian rhythms）

生物钟节律在大脑中主要由位于下丘脑底部的视交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）中枢控制。SCN的核心通过含有光感受器褪黑素的细胞，直接接收视网膜发来的投射，使得SCN能够直接对光线做出响应，而光线是生物钟节律的主要调节者（见图1）。生物钟节律的一个重要特征是，即使在没有光线的情况下，它们仍然会以接近24小时的周期运行，这主要由SCN的外层控制，外层接收并反馈给核心以在光/暗周期内调节节律（见图1）。在没有光线或其他调节刺激的情况下，生物钟节律将“自由运行”，每天都会微微漂移，通常导致人类的清醒和睡眠时间越来越晚。

光线和其他因素的调整对于确保所有生物过程的正常功能至关重要，因为它确保了节律与太阳光/暗周期以及彼此之间的适当相位同步。例如，当一个人前往新的时区时，通常会经历某种形式的“时差反应（Jet lag）”，这是一种内在节律在SCN中失去与环境同步的状况，需要时间来适应新的光/暗周期。时差反应的特征包括白天疲劳、情绪变化、头痛、难以集中注意力等问题。向东旅行会产生节律的相位提前，而西行旅行则会产生相位延迟，改变节律的峰值和谷值的时机。通常，适应新的光/暗周期需要每小时旅行一天的时间，而对于东行旅行的相位提前，通常比对西行旅行的相位延迟更难调整。

图1 视下丘脑回路对来自环境的光线作出响应，并利用它来调整内部生物节律

除了受调整或非受调整（例如自由运行）的节律外，个体的生活方式或生活选择还可能导致高度不规律的睡眠/清醒模式，或者相较于通常受调整的节律，产生相位提前或延迟，使得清醒或睡眠时间比通常情况早或晚（见图2）。在极端情况下，持续的相位提前或延迟的节律被归类为相应的睡眠相提前或延迟障碍，这些障碍使人们由于内在节律的严格定时而在学校、工作或社交活动中遇到困难。

图2 生物钟节律的扰动，如通过活动模式所呈现的

2．生物钟的分子机制

尽管SCN是指挥整个大脑和身体节律的主导节拍器，但几乎每个细胞中都存在一个核心分子时钟。哺乳动物的这个核心机制存在于一个转录-翻译反馈环路中，涉及生物钟基因及其产物（见图3）。在人类中，circadian locomotor output cycles kaput（CLOCK）和芳香烃受体核转位子样蛋白（ARNTL，也称为BMAL1）基因编码碱性螺旋-环转录因子，它们形成异源二聚体并结合到DNA增强子（E）盒中的多种基因。在由CLOCK:BMAL1控制的众多基因中，包括Period（PER）和Cryptochrome（CRY）基因。PER和CRY蛋白质形成一个稳定的二聚体，然后可以重新进入细胞核抑制它们自己的转录。

除了这个主要环路之外，还有一个涉及REV-ERBa和视黄酸相关孤儿受体α（RORa）蛋白的次级稳定反馈环路，它们调节BMAL1的表达以影响主要环路的定时。此外，还有几种其他蛋白贡献于这些分子节律的时机和速度，导致成千上万的其他生物钟控制基因（CCG）在基因表达中出现昼夜节律，其身份可能因细胞类型而大不相同。

图3 生物钟的分子机制

在人类中，褪黑素（melatonin，MEL）在晚上由松果体释放，以促进入睡。然而，在多种哺乳动物物种中，褪黑素在季节性过程中也具有其他作用，包括繁殖模式、攻击性和冬眠。季节性情感障碍（SAD）的症状包括疲劳加重、过度睡眠和对碳水化合物的渴望，而由于白天变短而引起的褪黑素季节性变化可能会导致、引起或是这些扰动的结果（见图4）。事实上，一些SAD患者在冬季过度产生褪黑素。患有SAD的个体往往还具有褪黑素分泌时机明显推迟的特点，在冬季加重，导致白天更加疲劳。因此，褪黑素可能在SAD的许多症状中发挥着关键作用。

图4 季节夜间长度变化对褪黑激素分泌时长的影响

3．重度抑郁症（major depressive disorder，MDD）

重性抑郁障碍是一种常见且影响全球超过3亿人的疾病。MDD的特征包括情绪低落、快感缺失，以及生理和认知症状。失眠或长时间睡眠、疲劳和精力下降、以及食欲改变是MDD患者中常见的症状。失眠或长时间睡眠是MDD的主要诊断标准之一，超过80%的MDD患者报告存在睡眠障碍。在健康个体中，情绪在24小时内会波动；然而，在MDD患者中，情绪的昼夜变化被改变。与健康对照组相比，抑郁症患者在积极和消极情感方面表现出明显的昼夜扰动。

MDD患者通常在早晨症状最严重，其中约20%的患者还在下午经历情绪低谷。生物钟类型也可能影响情绪的昼夜变化，晚上型生物钟（evening chronotype）的MDD患者更有可能在早晨感到症状恶化，整体上增加反刍的频率。此外，晚上型生物钟是MDD的强烈风险因素，与更频繁和更严重的抑郁发作、更大的自杀风险以及SSRI治疗效果降低相关。全球抑郁症患病率的增加与社会的现代化有关，其中包括对人工光照的增加、轮班工作和跨越多个时区的空中旅行。生活在夜晚室外光照水平最高地区的人显示出抑郁症状和自杀行为的增加几率。

一项对人体死后大脑进行的生物钟基因表达研究发现，在不同时间死亡的被试群体，MDD患者的基因表达节律模式较弱（即振幅较低），尤其是在大脑的皮质-边缘区域。这在一定程度上是由于个体基因之间的时间偏移和破坏了相位关系。动物研究也表明，生物钟节律在MDD中发挥了重要作用。在小鼠中特异性降低SCN中的Bmal1表达导致抑郁症状的增加，表现为在悬尾实验中不动时间增加，以及在学会无助测试中逃避潜伏时间增加。此外，慢性应激引起的抑郁和焦虑样表型的严重程度与SCN中分子节律的振幅减小直接相关。慢性社交挫败应激易感小鼠表现出核心体温的生物钟节律丧失，而对于在压力后不易发展抑郁样表型的抵抗小鼠则没有这种情况。

最近，通过CRISPR-Cas9编辑猕猴胚胎成功制备了Bmal1敲除的猕猴。这些猕猴在夜间运动较多，睡眠减少，当它们被置于恒定光照下时，这种情况更为恶化。此外，这些猕猴显示出与焦虑和抑郁一致的表型，包括血液皮质醇水平升高。血液转录组分析显示了与炎症和应激反应相关的多个基因的改变，例如Toll样受体4（TLR4），该基因在MDD患者和睡眠剥夺患者的血液转录组中也发生改变。

4．连接生物钟节律和抑郁症的潜在机制

在MDD患者中，下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的失调是一个常见的发现。HPA轴控制糖皮质激素的产生和分泌，这是一种对所有主要生理系统进行调节的强效调节剂。糖皮质激素在其表达中具有明显的生物钟节律。在健康受试者中，皮质醇分泌高峰发生在清晨醒来前的小时，并在白天逐渐减少。然而，在抑郁症患者中，研究中报道了早晨皮质醇水平较低和晚间皮质醇水平较高的情况。此外，与对照组相比，MDD患者的早晨皮质醇相位提前。失调的皮质醇水平可能使个体易于后续抑郁发作。

HPA轴和免疫系统之间的相互作用介导了对压力的行为反应，而压力是导致抑郁发展的常见触发因素。免疫系统保护人体免受伤害和感染，然而，失调的免疫系统导致慢性炎症，并促成了包括抑郁在内的精神障碍。生物钟直接参与调节免疫系统，包括细胞因子的产生、吞噬作用、抗炎反应和模式识别受体的表达。生物钟节律的破坏导致促炎细胞因子，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平升高。反过来，TNF-α已被证明在调节生物钟节律中发挥重要作用，主要通过干扰E-box介导的转录，从而抑制体外和体内Per1和Per2时钟基因的表达。慢性睡眠剥夺，可能是由生物钟节律紊乱引起的，导致小鼠中炎症水平增加，以及小胶质细胞激活和星形胶质吞噬作用增加。另一方面，小胶质细胞功能障碍也可能是睡眠障碍的一个因素，潜在地导致睡眠和情绪紊乱的恶性循环。

MDD可能也涉及到对单胺能信号传导的干扰。在常暗条件下饲养了6周的大鼠，使它们无法适应光照，导致它们出现了抑郁样表型，这与去甲肾上腺素能蓝斑系统的功能障碍有关。此外，这些处理导致去甲肾上腺素能、多巴胺能和5-羟色胺能神经元的凋亡增加，这在一定程度上可以通过去甲肾上腺素治疗部分挽救。有趣的是，这些对单胺能细胞的生物钟效应与增加的应激指标无关，这表明这种效应独立于一般的应激反应。

大脑中单胺能丰富的脑区的生物钟基因也在情绪调节中发挥作用。慢性社交挫败应激显著降低了NAc中Per1和Per2的表达，与此一致，在NAc中特异性敲低Per1和Per2导致焦虑样行为增加。氟西汀治疗可以在压力后逆转Per基因的表达，并逆转社交互动缺陷，这表明Per1和Per2基因参与了类似抑郁和焦虑行为。有趣的是，在NAc中敲低Bmal1导致在习得无助中对无助行为的敏感性降低。此外，在NAc中特异性敲低Bmal1还导致探索驱动的增加（即更少的焦虑相关行为）。因此，有必要进一步研究了解这些脑区域和特定细胞类型中个体生物钟基因的复杂作用以及所有这些因素是如何共同促成MDD的发展（见图5）。

图5. 生物钟和环境对情绪的调节

5．抑郁症的治疗

直接针对生物钟系统的治疗（如急性睡眠剥夺、光疗、和睡眠相位提前）在治疗抑郁症方面可能取得成功。抑郁症患者通常表现出睡眠相位延迟，入睡时间在凌晨2-6点之间。这种明显的相位延迟可能是由于内部生物钟与睡眠/清醒周期之间的生物或自我施加的不协调所致，而针对生物钟系统和/或认知行为疗法（CBT）的治疗可能有助于相位提前和调整生物钟。

作为快速治疗抑郁症的最有效的时间疗法之一是急性睡眠剥夺，已经证明可以改善大约40%至60%的患者的抑郁症状。然而，急性治疗的效果通常不持久，症状在一晚上睡眠后往往会复发。睡眠剥夺可能通过重置生物钟基因表达中的异常来发挥其抗抑郁作用。有趣的是，睡眠剥夺和另一种快速作用的治疗药物氯胺酮，导致前扣带回皮层中一些基因的共同转录变化，其中包括Per2和Npas4。MDD患者对氯胺酮的急性和持久反应都可以根据其昼夜活动来预测。

许多患有MDD的个体存在相位延迟，一些MDD患者的褪黑激素水平较低或时机不当，而这对于保持适时的睡眠/清醒节律至关重要。在临床治疗中8周的早晨光疗（BLT）单独或与氟西汀联合使用在MDD患者中耐受性良好且有效。BLT对MDD的抗抑郁效应的一个潜在机制最近由Huang等人提出。他们表明，视网膜-腹侧外膝状核和腹侧缝片-（vLGN/IGL）侧脑室旁核（LHb）通路调节抑郁样行为。具体来说，通过激活投射到vLGN/IGL的固有光敏视网膜神经节细胞（ipRGCs），激活投射到LHb的vLGN/IGL神经元，或抑制后突触LHb神经元，足以减少啮齿动物的类似抑郁行为。

在人类和啮齿动物中进行的研究表明，抗抑郁药物治疗也会导致生物钟节律的相位提前。氟西汀，一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），可以使视交叉上核中的神经元放电相位提前。西酞普兰，另一种SSRI，增加了MDD患者对光的生物钟系统的敏感性，这也许可以解释为什么当与SSRIs一起使用时，早晨光疗（BLT）更为有效。阿戈美拉汀，一种高亲和力的褪黑素MEL受体MT1和MT2激动剂和5-HT2C（5-羟色胺受体）拮抗剂，已被证明可以减轻MDD患者的抑郁症状，并已显示可以相移体温和激素释放的生物钟节律，这表明其作为抗抑郁药物的作用机制涉及对生物钟系统的调节。

原文链接：Circadian rhythms and mood disorders: Time to see the light (sciencedirectassets.com)

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