Nature丨David Baker团队设计四组分蛋白质纳米笼

学术 2024-12-27 08:37 上海

撰文 | 染色体

天然和设计的蛋白质纳米笼通常通过四面体、八面体和二十面体等对称排列构建，特别是二十面体结构，通过对称性破坏实现更高的三角化（T数）结构【1】。这种结构不仅扩展了病毒的功能，还能够包装和传递更大的核酸货物。通过设计具有高T数的蛋白质纳米颗粒，能够提高核酸递送效率和疫苗有效性。尽管在对称组装体的设计上已有较大进展【2】，但在设计包含多个相同链的非对称组装体方面，仍面临一定挑战。

2024年12月18日，来自美国华盛顿大学生物化学系的David Baker团队在Nature期刊发表题为Four-component protein nanocages designed by programmed symmetry breaking（通过程序化对称性破坏设计的四组分蛋白质纳米笼）的文章。研究人员介绍了一种创新的设计策略，通过伪对称的三聚体构建块，从正多面体结构中构建出更高T数的蛋白质纳米笼。研究结果表明，T = 4笼的亚基数量和尺寸分别为48、96和240个，直径从33纳米到75纳米不等。该方法不仅能够用于疫苗候选的开发，也为靶向递送载体的设计提供了新的思路。

研究团队开发了一种系统的方法，旨在设计能够生成二十面体、四面体和八面体结构的高T数蛋白质组装体，这些结构在自然界中尚未被发现。他们认为，使用伪对称的、密切相关但不同的亚基，较传统的对称设计更具优势，因为这样可以简化设计过程。具体来说，从同源三聚体开始设计T=1的结构，然后通过插入伪对称异源三聚体扩展至T=4的策略，比直接设计更高T数的纳米笼更为稳健，并且易于验证。

伪对称异源三聚体的设计

首先，通过界面移植的方法，研究人员成功设计出了具有伪对称性质的异源三聚体。这种设计通过改变同源三聚体的原聚体-原聚体界面氨基酸序列，保持整体结构的C3对称性，从而制造出具有不同内部界面和相同外部界面的异源三聚体。实验表明，多个异源三聚体设计在实验中表现出了预期的对称性和稳定性。借助负染色电镜和质谱等技术，研究人员验证了设计的三聚体结构和其在大肠杆菌表达中的可溶性。此外，多个设计的异源三聚体成功组装成预期的三聚体，其界面特征与设计一致。

笼型结构的设计与应用

在笼型结构的设计与应用方面，研究人员利用RPXdock和ProteinMPNN等工具设计了多个基于T = 1对称性的笼型结构，如四面体、八面体和二十面体笼。通过优化设计的界面并进行实验验证，研究人员发现这些笼能够与目标蛋白质稳定结合，并成功实现细胞内的有效内化。进一步的优化工作使得T = 4笼型结构得以成功构建，并通过冷冻电子显微镜（cryo-EM）进行高分辨率表征，获得了清晰的结构特征。为进一步扩展笼型结构的多样性，研究人员将伪对称异源三聚体引入笼型设计中，探索如何利用这些异源三聚体构建更复杂的笼型结构。通过替换同源三聚体为不同的异源三聚体，研究人员成功从T = 1的笼型结构中提取出了C3、C4和C5对称环状低聚体，并结合同源三聚体，构建出更高阶对称的笼型结构。这些设计的笼型结构在实验中表现出了良好的形态和稳定性，尤其是在冷冻电子显微镜下，获得了清晰的三维重建图，并确认了其高度一致性。实验还验证了这些笼型结构在不同温度和pH条件下的稳定性，表明其具有较高的热稳定性和耐酸性，适用于生物学应用。为评估笼型结构在生物体内的应用，研究人员将其中一种IcoT = 4-4笼型结构与肝脏特异性糖蛋白受体（ASGPR）结合，研究其内化能力。实验结果表明，ASGPR融合的笼型结构能够被肝细胞有效内化，并在细胞内积聚形成囊泡，表现出良好的靶向性和内化效率。这为将这些笼型结构应用于递送载体，特别是肝脏特异性递送或LYTAC介导的蛋白降解提供了初步依据。

综上所述，该研究通过精确设计和实验验证，成功地开发了伪对称异源三聚体和笼型结构，为未来的纳米药物递送系统提供了新的设计思路。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07814-1

制版人：十一

参考文献

1. King, N. P. et al. Computational design of self-assembling protein nanomaterials with atomic level accuracy. Science 336, 1171-1174 (2012).

2. Lai, Y.-T., Cascio, D. & Yeates, T. O. Structure of a 16-nm cage designed by using protein oligomers. Science 336, 1129 (2012).

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