在正常和应激条件下，细胞依赖抗氧化基因来应对氧化损伤；但是在癌细胞中，抗氧化基因的过度活跃为癌细胞提供了意想不到的生存优势【1】。NRF2激活抗氧化基因，而BACH1抑制这些基因，两者竞争结合抗氧化响应元件【2,3】。正常情况下，NRF2通过KEAP1介导的降解被抑制，BACH1占主导；而在氧化应激时，NRF2进入细胞核激活抗氧化基因，而BACH1被血红素诱导降解。NRF2的激活又可以降解血红素，从而间接稳定BACH1，形成一个负反馈回路，平衡NRF2和BACH1的活动。目前对于NRF2的降解机制了解的较为清楚，而BACH1的降解机制则较少研究。有研究报道SCFFBXO22和SCFFBXL17两种E3连接酶在BACH1的降解中起关键作用【4,5】，但尚不清楚这些E3连接酶如何协调BACH1的降解，以及它们在氧化应激中的具体分工。近日，来自瑞士诺华生物医学研究所的César Fernández在Cell上发表了论文Dual BACH1 regulation by complementary SCF-type E3 ligases。在本研究中，作者研究了BACH1与FBXO22和FBXL17之间的复杂调控机制，为理解BACH1在细胞应激和病理过程中的作用提供了新视角。作者首先探究了BACH1与E3连接酶FBXO22和FBXL17的相互作用机制。作者利用多种方法解析了FBXO22识别BACH1的分子基础，FBXO22通过FIST-C亚域选择性结合BACH1的BTB结构域中的domain-swapped β-sheet区域。BACH1的β1和α6结构共同形成BACH1的降解信号（degron），FBXO22通过不对称结合模式与BACH1的BTB二聚体相互作用。FBXO22识别BACH1后主要泛素化BTB结构域下游的无序C端区域，而不是BTB结构域本身，并且泛素化的选择性取决于FBXO22与BACH1的BTB二聚体的不对称结合模式。这些研究结果表明，BACH1的BTB结构域是FBXO22结合的关键区域，FBXO22通过识别特定降解信号实现对BACH1的特异性降解，泛素化主要发生在BTB结构域下游的无序区域。在癌症，BACH1的稳定性和异常降解可能会促进肿瘤的发生和发展，而且癌症相关突变可能通过破坏FBXO22与BACH1的结合，导致BACH1水平异常升高，进而影响肿瘤细胞的存活和迁移能力。为了研究这种可能性，作者针对数据库中发现的FBXO22和BACH1的癌症相关突变分别构建突变体。研究发现，FBXO22的Q307R突变增强了FBXO22与BACH1的结合能力，同时也增强了BACH1的泛素化效率。FBXO22的R367W和R367L突变显著削弱了FBXO22与BACH1的结合能力，导致BACH1无法正常降解，并可能在细胞内积累，从而促进肿瘤细胞的存活和侵袭。BACH1的Y11H突变显著破坏了BACH1的降解信号，削弱了与FBXO22的结合能力；而A53V突变对FBXO22结合能力影响较小，但使BACH1更容易被FBXL17识别。这些癌症相关突变体的研究也提出了BACH1的降解途径具有一定的灵活性的可能。因此，作者接下来分析了FBXL17在BACH1降解途径中的作用。研究发现，当BACH1的BTB降解信号不再被FBXO22识别时，FBXL17识别BTB二聚体界面并促进其单体化和降解。FBXL17对突变的BACH1表现出更高的结合亲和力。这些结果表明FBXL17可作为FBXO22的补偿机制，通过识别新的降解信号维持BACH1的降解。进一步分析发现BTB结构域的C107和C122半胱氨酸修饰会导致结构域不稳定，暴露出FBXL17识别的降解信号。同时，修饰后的BACH1显示更高的FBXL17结合亲和力，并通过FBXL17途径实现降解。这种切换机制确保了BACH1在红氧平衡紊乱条件下的降解。半胱氨酸修饰可以作为红氧平衡的传感器。氧化应激导致的半胱氨酸修饰触发BACH1从FBXO22途径切换到FBXL17途径，实现降解的灵活调节。总的来说，作者揭示了FBXO22和FBXL17两种E3连接酶介导的BACH1降解途径，这种互补的降解机制确保了BACH1在不同氧化还原条件下的动态降解，帮助细胞维持红氧平衡。https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.11.006制版人：十一
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