东京药科大学药学部的关根舞助教、市田公美名誉教授的研究团队与东京大学、美国加利福尼亚大学、日本医科大学共同发表研究成果称，成功揭示了嘌呤 “再利用途径（又称补救合成途径，salvage pathway）” 在人脑中的重要性，并找到了增强其活性的方法。研究团队通过实验证明，嘌呤的 “再利用途径” 比 “新生途径（de novo synthesis）” 能够更有效地合成和维持ATP。估计通过嘌呤“再利用途径” 将ATP水平维持到饱和状态，将有望成为治疗神经退行性疾病和以能量枯竭或缺血为病理特征的多种疾病的治疗策略。相关研究成果已于7月1日发表在国际学术期刊《Journal of Biological Chemistry》上。
图1. XOR生成物及其对病情的参与（供图：东京药科大学）
图2.本研究概念图（供图：东京药科大学）
流行病学研究表明，高尿酸血症和痛风患者的痴呆症发病风险较低。氧化应激一直以来被认为参与了神经退行性疾病的病情，而尿酸的强抗氧化作用被认为是降低这些疾病风险的机制之一。此外，低尿酸血症与神经退行性疾病风险增加之间的关联，也被认为是与低血尿酸水平导致的抗氧化能力下降有关。
另一方面，此前人们对人脑中尿酸值与神经退行性疾病之间的关系并不了解。
尿酸是通过黄嘌呤氧化还原酶（XOR）催化的黄嘌呤转化为次黄嘌呤，再由黄嘌呤向尿酸转化的两步反应生成的。
此次，研究团队使用人脑组织和iPS细胞来源的神经细胞，对XOR的表达、生成物和活性进行了调查，结果发现，脑部的各个区域都没有XOR表达，尿酸也仅占总嘌呤体的1%，比例很低。与此相反，研究证实了在“再利用途径”（重复利用嘌呤碱基合成嘌呤核苷酸的途径）中占核心地位的酶——次黄嘌呤磷酸核糖转移酶（HPRT）在脑内的表达较高，次黄嘌呤的显著积累。
研究人员认为，脑细胞中XOR的缺失与HPRT的高表达在脑部具有重要意义，这是因为脑部需要大量能量以维持可用于再利用途径的次黄嘌呤。
ATP是细胞内嘌呤体的主体，当嘌呤体因持续性的应激而降解时，它主要以次黄嘌呤的形式释放到细胞外，细胞内的总腺苷酸（ATP+ADP+AMP）水平就会降低。如果损失的部分得不到补充，细胞就会发生损伤，极端情况下可能导致细胞死亡。
在应激条件下，XOR的存在会导致次黄嘌呤在被回收之前就以不可再利用的尿酸的形式从细胞中释放出来，从而使细胞内的腺苷酸水平下降。高尿酸血症和痛风的治疗药物——XOR抑制剂通过防止总腺苷酸的进一步减少来提供细胞保护作用。
此外，XOR抑制剂会抑制存在XOR的各种器官中次黄嘌呤向尿酸转化的反应，造成细胞外次黄嘌呤水平上升。由于次黄嘌呤可以穿过血脑屏障，它被认为会被神经元吸收和回收。
维持ATP水平被认为有助于保护神经，而总腺苷酸库会影响尿酸水平，所以基于以往流行病学研究发现的高尿酸血症与神经保护间的关系，可能反映了总腺苷酸库的存在。
关根助教表示：“阿尔茨海默病等神经退行性疾病从很多方面来讲都是重大的国民疾病。本论文中记述的痛风治疗药物已经作为现有药物长期使用。嘌呤体和戊糖也是食品成分。因此可以推断其安全性。尤其需要尽早对其效果进行临床试验。另外，由于这种药物与现有的神经退行性疾病治疗药物的作用机制不同，因此有望通过联合用药产生协同作用。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Journal of Biological Chemistry
论文：Significance and amplification methods of the purine salvage pathway in human brain cells
DOI：doi.org/10.1016/j.jbc.2024.107524
