关于慢阻肺
慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，简称 COPD）是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。主要累及肺脏，但也可引起全身（或称肺外）的不良效应。常见病因包括长期吸烟、空气污染、职业粉尘和化学物质暴露、遗传因素等。COPD 患者的肺功能逐渐下降，临床表现为慢性咳嗽、咳痰、气短或呼吸困难、喘息和胸闷等症状，急性加重期症状会显著加重[1]。COPD 的诊断指标主要涵盖临床症、危险因素暴露史以及肺功能检查。
曙光初现
COPD 在临床上并非是表现形式单一的疾病，恰恰相反，其异质性极强，这意味着不同病人之间所呈现出的个体差异极大。当前，COPD 尚无根治的方法，有效缓解症状的方案为使用支气管扩张剂以及糖皮质激素等抗炎药。然而，这些传统疗法经历了几十年的临床使用已陷入瓶颈阶段，一方面无法解决临床病人个体差异的问题，另一方面难以有效应对 COPD 与其他诱因共同作用导致的急性加重、迁延不愈难题。因此，COPD亟需新的疗法和新的靶点来打破僵局。
让人看到希望的是，2024年，COPD治疗领域引来了两个历史性进展，两款药物被FDA批准用于COPD治疗。2024年6月，美国FDA批准新型COPD吸入治疗药物Ohtuvayre上市[2]。紧接着2024年9月27日，美国FDA批准度普利尤单抗（dupilumab，商品名：Dupixent）作为以血嗜酸性粒细胞水平升高为特征的不受控制的慢性阻塞性肺病（COPD）患者的附加维持治疗[3]。
小鼠模型
小鼠疾病模型在早期阶段评估药物的作用机制和药效评估中起着非常关键的作用，对于COPD疾病而言，香烟暴露法诱导疾病产生是一种经典的并收到认可的方法。在小鼠身上可以产生非常明显的慢阻肺以及支气管炎症模型。集萃药康呼吸道疾病平台管线拥有稳定的呼吸道疾病模型开能力和丰富的药效评价经验，以此为基础研发了以香烟诱导为主的COPD小鼠模型，该模型表现出明显的支气管炎症以及肺气肿病变。
实验设计
小鼠经历LPS和香烟联合诱导90天后，从外观可见明显的毛发干燥，炸毛等表型同时伴有行动力变弱。
图1 COPD小鼠模型构建
炎症变化
造模后90天，小鼠肺泡灌洗液（BALF）中炎性细胞增加明显，炎症因子也表现出上升趋势。
图2 COPD小鼠BALF炎性细胞和因子检测
病理变化
小鼠终点后进行肺部病理检测可发现造模组小鼠肺部有明显的肺气肿表型，主要表现为肺泡坍塌，肺泡壁断裂，肺泡融合等，另外从其支气管炎症浸润和纤维化情况也可证明该模型中小鼠产生了明显的支气管炎症。
图3 COPD小鼠模型病理切片HE染色
此外，对该病理切片进行PAS染色（碘酸雪夫染色，Periodic Acid-Schiff stain），在模型组中可观察到明显的阳性信号，表明小鼠的支气管有粘液分泌。
图4 COPD小鼠模型病理切片PAS染色
整体看来，小鼠模型作为COPD药物研发中的重要工具，在疾病发生机制的研究、新药开发中都占据重要作用。通过香烟暴露法诱导小鼠模型的构建和评估，研究人员能够清晰地观察到COPD的典型病理特征，为药物筛选和疗效验证提供了强有力的实验支持。随着越来越多的创新药物被投入临床应用，COPD治疗的曙光已经初现，借助动物模型的不断进步，COPD患者定将迎来更有效的治疗选择，真正实现疾病的早期干预和症状缓解。
关于集萃药康
江苏集萃药康生物科技股份有限公司（GemPharmatech Co., Ltd，股票代码：688046）创立于2017年，是一家专业从事实验动物小鼠模型的研发、生产、销售及相关技术服务的高新技术企业，系亚洲小鼠突变和资源联盟企业成员以及科技部认定的国家遗传工程小鼠资源库共建单位。
公司基于实验动物创制策略与基因工程遗传修饰技术，为客户提供具有自主知识产权的商品化小鼠模型，同时开展模型定制、定制繁育、功能药效分析等一站式服务，满足客户在基因功能认知、疾病机理解析、药物靶点发现、药效筛选验证等基础研究和新药开发领域的实验动物小鼠模型相关需求。
参考文献：
1. Rovatti, E., Capelli, O., Bonacini, M., Cacciapuoti, I. & Brambilla, A. COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Disease) in Primary Care. From diagnosis to therapy. in (2012). doi:10.5772/36836.
2. plc, V. P. Verona Pharma Announces US FDA Approval of OhtuvayreTM (ensifentrine). GlobeNewswire News Room
https://www.globenewswire.com/news-release/2024/06/26/2904839/0/en/Verona-Pharma-Announces-US-FDA-Approval-of-Ohtuvayre-ensifentrine.html (2024).
3. FDA approves first monoclonal antibody for COPD. https://www.nature.com/articles/d41573-024-00164-7.
