RCT通过严格纳入排除标准、随机化分组和设盲来降低混杂因素和偏倚，验证干预措施与结果的关系。观察性数据分析虽具有样本量大、数据获取及时及反映真实世界数据等优点，但易受偏倚因素影响。
所以如何改进对于提高研究质量具有重要意义。现如今，越来越多的研究人员通过“目标试验模拟”的方法开展观察性研究，将观察性研究的设计模拟成假定RCT。那也就是说，弥补观察性研究自身设计缺陷，减少偏倚，文章质量自然得到提高。
近日，来自《新英格兰医学杂志》（NEJM）全体6位统计学编辑在观点栏目联合撰文题为”Target Trial Emulation for Observational Studies—Potential and Pitfalls”的研究论文，探讨在某些情况下RCT不可行时，如何通过目标试验模拟方法提高观察性研究的质量和效度。阐述了开展模拟RCT的优势和局限性，并给出了在实施时以下四个维度需要注意的问题要素：
1.目标试验模拟框架建立
1） 尽管有结构化方法，但仍易受多种偏倚因素影响，特别是未观察协变量导致的混杂效应。所以框架要求：观察性研究设计与假定RCT一致，以提升研究质量。
2）研究者需详细制定设计要素，如纳入排除标准、参与者选择等，并设计解决混杂因素的分析方法及敏感性分析报告。[举例：Dickerman等人利用此框架，结合美国退伍军人事务部EHR（电子健康记录）数据，比较了两种疫苗预防SARS-CoV-2感染等的效力。此框架不仅有助于提升研究质量，而且凸显了设计要素和分析方法的严谨性。]
2.目标试验模拟研究的关键因素
1）设定“时间零点”，统一评估资格、分配治疗和随访时间，以减少偏倚。（举例：在VACovid-19疫苗研究中，时间零点为注射第一剂疫苗日期，避免了非死亡时间偏倚和选择偏倚。此框架还明确治疗效应定义，避免观察性研究中的常见问题。）
2）研究者还需注意：假设、设计、分析方法及数据质量。因为观察性研究不像RCT那样免受混杂因素影响，且参与者和临床医师未设盲，会影响结局评估和研究结果。（举例：VACovid-19疫苗研究采用了配对方法平衡基线特征，但其他特征差异可能成为残留混杂因素。）
3. 真实世界数据（RWD）
根据美国食品药品监督管理局（FDA）的定义，医疗和保健领域的RWD是从各种来源定期收集的与患者健康状况和/或医疗保健服务相关的数据。
1）RWD如EHR（电子健康档案），其优势在于及时性和可推广性，能反映常规医疗实践数据。但是研究者需注意：数据的质量问题（包括数据缺失、确认和定义不准确、治疗施用不统一等）。
2）使用RWD进行目标试验模拟时，必须先做好研究设计、分析方法及数据源选择依据，以减少偏倚，确保结果的可靠性。
4.目标试验模拟研究的规范要求
1）遵循统一规范，提升研究质量和报告详尽度，事先制定研究方案和统计分析计划（SAP）。注意：SAP应涵盖混杂因素调整、敏感性分析等，以评估结果的稳健性。
2）研究设计需明确为观察性，与RCT区分开（指出模拟的假定试验）；数据源的质量指标（如可靠性和效度）需详细说明，并列出使用该数据源的其他研究。
3）设计要素表格应概述目标试验及其观察性模拟，明确资格确定、随访开始和治疗分配时间点。若基线时治疗策略不确定，应解决非死亡时间偏倚。
4）敏感性分析需报告、量化未观察混杂因素和关键设计要素变化对结果的影响；评估结果对未观察混杂因素的稳健性，并考虑其他假设下的结果变化。
5）利用阴性对照有助于量化残留偏倚，确保研究的准确性和可靠性。
总的来说，因为利用RWD优势，观察性研究能分析RCT难以开展的问题，但存在多种潜在偏倚因素。所以研究者们必须进行敏感性分析，严格执行目标试验模拟框架，谨慎解读结果，综合考虑各种偏倚来源。
参考文献：
Hubbard RA, Gatsonis CA, Hogan JW, Hunter DJ, Normand ST, Troxel AB. "Target Trial Emulation" for Observational Studies - Potential and Pitfalls. N Engl J Med. 2024 Nov 28;391(21):1975-1977. doi: 10.1056/NEJMp2407586. Epub 2024 Nov 23. PMID: 39588897.
