作者：宠物医师网编委会
摘要
动物：客户拥有的糖尿病患猫（127 只用于安全性研究；116 只用于疗效评估）。
方法：对试验组（1 mg/kg 维拉格列净）、阳性对照组（注射胰岛素）糖尿病患猫的血糖和临床安全性进行评估。
结果：第45天，54只接受维拉格列净治疗的猫中有29只(54%)成功，62只接受胰岛素注射治疗的猫中有26只(42%)成功，表明维拉格列净治疗效果不劣于胰岛素治疗。到第 91 天，有61% 的维拉格列净组患猫的生活质量、多尿和烦渴得到改善；在血糖 (BG) 曲线上，54 只中 42 只 (78%；维拉格列净) 和 62 只中 37 只 (60%；胰岛素) 的平均血糖 <252 mg/dL；54 只中 41 只 (76%；维拉格列净) 和 62 只中 41 只 (66%；卡因胰岛素) 的最低血糖 <162 mg/dL；血清果糖胺<450 μmol/L 者分别为 41/54 (76%; 维拉格列净) 和 38/62 (61%; 胰岛素)。
维拉格列净最常见的不良事件是稀便/腹泻 (n = 23/61, 38%)、尿培养阳性 (n = 19/61, 31%) 和非临床性低血糖 (BG <63 mg/dL; n = 8/61, 13%)；卡宁胰岛素：临床和非临床性低血糖 (n = 35/66, 53%)、尿培养阳性 (n = 18/66, 27%) 和稀便/腹泻 (n = 10/66, 15%)。糖尿病酮症酸中毒发生率分别为：4/61（维拉格列净）和 0/66（胰岛素）。
结论和临床意义：糖尿病患猫每日一次口服维拉格列净效果不劣于胰岛素注射，且生活质量良好，血糖稳定，无临床低血糖症状。
一、引言
目前，治疗猫糖尿病的建议包括排除和治疗潜在病因、注射胰岛素（大多为每日两次）和喂食低碳水化合物饮食，旨在减少临床症状并提供良好的生活质量 ，同时降低低血糖和糖尿病酮症酸中毒 (DKA) 的风险。低血糖是一种常见现象，40%至>90%的猫报告出现生化低血糖，具体取决于监测强度，这给宠物主人带来了心理社会负担，导致他们压力大，需要持续监测血糖浓度，浪费金钱和时间，对社交和工作生活产生不利影响。据估计，在诊断后的第一年，每10只糖尿病猫中就有3只被安乐死。
在人类中，有多种口服抗糖尿病治疗方案可供选择。将这些药物作为糖尿病猫的独立治疗方法（双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、磺酰脲类）的研究已证明对大多数猫来说效果不佳。一类新型口服药物，钠-葡萄糖协同转运蛋白-2 (SGLT2) 抑制剂，对治疗人类 2 型糖尿病有益。通过减少肾小管葡萄糖重吸收，通常可以获得正常血糖。据推测，高血糖的明显和持续降低可减轻葡萄糖毒性引起的β细胞功能障碍，因为它与啮齿动物和猫研究中β细胞功能的部分恢复有关。钠-葡萄糖协同转运蛋白-2 抑制剂耐受性良好，并改善了肥胖非糖尿病猫的胰岛素敏感性。当前随机对照研究的目的是评估每天口服一次 SGLT2 抑制剂维拉格列净是否可为糖尿病猫（包括未接受过胰岛素治疗的和之前接受过胰岛素治疗的猫）提供一种非胰岛素注射治疗的替代方法。
二、材料与方法
在 45 天的疗效期（第 7 天至第 45 天）测试。在 46 天的延长使用期（第 45 天至第 91 天）评估了维格列净和猪慢速胰岛素的持续安全性和效果。接受试验的糖尿病患猫的猫按 1:1 的比例随机分配（使用置换区组随机化列表）接受每 24 小时口服维拉格列净（维拉格列净组；1 毫克/千克；在主人方便的时间喂食或不喂食时给药；间隔 24 小时）或每 12 小时皮下注射胰岛素（胰岛素组；进食时给药，间隔 12 小时）。维拉格列净的剂量保持不变，并根据药代动力学和药效学研究结果确定，该研究表明每 24 小时 1 毫克/千克的剂量可产生最迅速和最一致的效果。胰岛素剂量由主治医生根据制造商的说明、临床症状、9 小时血糖 (BG) 曲线 (BGC) 的结果和血清果糖胺调整。
尽管如此，临床医生仍被允许使用他们的临床判断来加速剂量滴定。初治糖尿病猫（定义为未接受胰岛素治疗超过 4 天的猫）由主治医生决定开始，剂量为 0.25 至 0.5 单位/kg，通常每 12 小时不超过 2 单位/猫；允许更高的剂量，尤其是理想体重更高的猫。只给予整个或半个单位。根据制造商的说明，剂量增加，每次改变最多 1 个单位，并且每 4 天增加一次。接受胰岛素治疗的糖尿病猫开始服用当前剂量，并以相同的方式滴定胰岛素剂量。从入组前 14 天开始以及在研究期间不允许改变饮食。每次访视时，均进行完整的病史和体格检查（包括体重和身体状况评分 [BCS]）、常规血检（综合代谢组，筛查时的 IGF-1 和总 T4）和尿液分析、主人对临床症状的评估以及生活质量评估。
1.有效性测试
主要疗效评估是评估维拉格列净组与胰岛素组相比的治疗45天效果。为符合 CONSORT22 指南，使用综合指标来衡量整体治疗成功率，并预先定义为至少在1个临床变量（多尿、多饮、多食、跖行/掌行姿势）和至少1个血糖变量（平均血糖、BGC 最低血糖、血清果糖胺）中显示治疗成功的猫数。临床症状治疗成功的定义是如果筛选时变量异常，治疗后症状和指标改善；临床症状治疗失败的定义是临床症状没有改善或恶化，无论筛选时正常与否。根据血糖变量对治疗成功/失败的定义列于表1中；临界值采用自 ISFM 共识指南。
表1 根据血糖曲线测量和血清果糖胺来定义治疗成功
2.安全性评估
安全性评估组包括所有接受研究药物的猫。主治医生记录所有潜在的不良健康影响 (AE)，无论是否与治疗有关。临床尿路感染、DKA、腹泻和低血糖事件被确定为特别关注的副作用。所有低血糖事件均分为非临床性低血糖症（事件没有伴有与低血糖一致的典型体征，例如嗜睡、共济失调、癫痫，但血糖测量值 <63 mg/dL [<3.5 mmol/L]）和临床性低血糖症（事件伴有需要治疗的低血糖典型体征，例如静脉或强制口服葡萄糖，伴有至少1次血糖测量值 <63 mg/dL [<3.5 mmol/L]）。腹泻或稀便进一步由主人使用普瑞纳粪便评分系统进行特征化；4 或 5 分被认为是稀便腹泻，≥6 被认为是腹泻；允许半分评分。尿培养定义为膀胱穿刺样本 >1000 CFU/mL 阳性，自由捕获样本 >100 000 CFU/mL。在无法测量血液 pH 值的情况下，糖尿病酮症酸中毒是根据 ALIVE 对“疑似 DKA”的定义定义的，其依据是急性不适的糖尿病猫（即嗜睡、食欲不振，有或无呕吐）尿液或血液中存在酮体。
三、结果
1.有效性
在第 45 天，接受维拉格列净治疗的猫中 29/54 (54%) 和接受卡宁胰岛素治疗的猫中 26/62 (42%) 被归类为治疗成功。成功率差异为 11.8%。成功率差异的单侧 97.5% 置信区间上限低于非劣效性边际 Δ = 15%，表明在研究第 45 天维拉格列净不劣于卡宁胰岛素。少数病例显示一些观察到的临床症状有所改善，但其他症状恶化，反之亦然（表 2）。
表2 有效性评估
随着时间的推移，两组均观察到改善。到第 45 天，维拉格列净组猫中 27/46 (59%) 和胰岛素组猫中 32/48 (67%) 的排尿频率/量过多症状有所改善；维拉格列净组猫中 31/51 (61%) 和胰岛素组猫中 37/54 (69%) 的饮水量过多症状有所改善；维拉格列净组猫中 4/26 (15%) 和胰岛素组猫中 9/23 (39%) 的食欲过度症状有所改善；维拉格列净组猫中 10/15 (67%) 和胰岛素组猫中 5/20 (25%) 的跖行/掌行姿势有所改善。在 Caninsulin 组中，跖行/掌行姿势改善的猫在试验前糖尿病平均（±SD）持续时间为 186 (±383) 天，而未改善的猫为 90 (±170) 天；维格列净组为 33（±104；改善），而维格列净组为 14（±14；无改善）。通过计算 95% 置信区间比较 pu/pd 和多食症的改善率，未发现临床体征改善存在统计学差异。
维格列净组的平均体重与筛选值相似，而胰岛素组的平均体重持续增加。维格列净组中 BCS 高（>6/9）的猫比例从 28% 下降到 19%；胰岛素组从 16% 变为 14%（图 3）。
到第 45 天，维格列净组中 44/54（82%）的猫和胰岛素组 28/62（45%）的猫的 BGC 平均血糖≤252 mg/dL（≤14 mmol/L）；维拉格列净组猫中有40/54 (74%) 只，胰岛素组猫中有32/62 (52%) 只，BGC最低血糖≤162 mg/dL (≤9 mmol/L)；维拉格列净组猫中有39/54 (72%) 只，胰岛素组猫中有27/62 (44%) 只，血清果糖胺≤450 μmol/L。表 9 详细列出了各组和各时间点中平均 BG、最低 BG 和血清果糖胺被归类为成功的猫的比例。
在所有评估时间点，维拉格列净猫的血清果糖胺下降明显高于胰岛素猫，第 7 天、第 21 天和第 45 天时间点的 BGC 最低 BG 和平均 BG 也是如此。最高 BG 降低 <270 mg/dL (15 mmol/L) 的猫比例从研究第 7 天的 57% 增加到研究第 91 天的 76%。
2.生活质量
主人评估的生活质量 48% 的维拉格列净组主人和 50% 的胰岛素组主人在筛选时报告的生活质量较差或一般。在两个治疗组中，大多数猫的生活质量都随着时间的推移而得到改善（第 91 天：维拉格列净组为 81%，胰岛素组为 74%）（图 6），第 21 天报告有 1 只维拉格列净猫的生活质量恶化，第 45 天报告有 2 只维拉格列净猫的生活质量恶化。对于胰岛素猫，每次复诊都会报告有 2 或 3 只猫的生活质量恶化。
图1 患猫生活质量改善情况
3.不良反应
在 91 天的时间内，安全评估组中 84% 的维拉格列净猫和 89% 的胰岛素猫经历了某种不良反应。
总体而言，127 只猫中有 9 只（7.1%）在研究过程中死亡或被安乐死（61 只维拉格列净猫中有 4 只 [7%]；66 只胰岛素猫中有 5 只 [8%]）。维拉格列净猫最常见的 3 种不良事件是粪便稀疏/腹泻（n = 23，38%）临床膀胱炎/尿路感染（n = 13，21%）和非临床低血糖症（n = 8，13%）。
胰岛素猫的低血糖症（临床和非临床）发生率为每 91 天 1.17 次，维拉格列净猫的低血糖症（临床和非临床）发生率为每 91 天 0.21 次。大多数低血糖事件和所有临床低血糖事件均发生在胰岛素猫身上。维拉格列净猫从未出现过临床低血糖。所有临床低血糖事件均得到成功处理，没有持久的不良健康影响。
酮尿症和疑似DKA 根据研究的排除标准，在筛选时，所有收集的尿液样本中均未发现酮体。
重新检查后，1只使用维拉格列净的猫（1/61 [2%]）在研究的第 91 天检测到了酮体，而在其他研究日期检测到了 4只胰岛素猫（4/66 [6%]）。在 4/61 (7%) 维拉格列净病例中，由于猫状况不佳（3只未治疗过；1只接受过治疗），主治医生在额外的、计划外的兽医访问中诊断出疑似 DKA；所有猫的血糖均正常。维拉格列净的 DKA 事件发生率为每 91 天 0.076。第一次 DKA 事件发生时间为 3至80天（中位数：5），4次事件中有3次发生在治疗开始后的第一周内。
稀便和腹泻 维拉格列净组报告了 15 次腹泻，61 只猫中有 13 只（21%），而胰岛素组 66 只猫中有 5 只（8%）报告了 6 次腹泻事件。维拉格列净组 61 只猫中有 15 只（25%）报告了 17 次稀便，66 只胰岛素猫中有 5 只（8%）报告了 5 次稀便。两组中大多数事件都是短暂性的，无需治疗即可在 7 天内缓解（维拉格列净：32 次事件中有 17 次 [53%]；胰岛素：11 次事件中有 7 次 [64%]）。在维格列净组，61 只猫中有 11 只 (18%) 出现粪便异常超过 8 天（n = 4 只腹泻；n = 6 只粪便稀疏；n = 1 只腹泻和粪便稀疏同时出现）；在胰岛素组，66 只猫中有 4 只 (6%) 报告出现粪便变化超过 8 天（n = 1 只腹泻；n = 3 只粪便稀疏）。因此，维格列净组每 91 天慢性粪便稀疏事件发生率为 0.323，胰岛素组为 0.087；腹泻事件发生率为 0.285，胰岛素组为 0.105。
血液学、生物化学、尿液 血液学和生物化学概况分析未发现两组在 91 天研究期间对骨髓、肾脏或肝脏健康或功能产生令人担忧的变化。维拉格列净组“尿培养阳性”事件发生率为每 91 天 0.55 次，胰岛素组为 0.49 次。
四、讨论
每日一次口服 SGLT2 抑制剂维拉格列净可成功治疗初治和接受过治疗的糖尿病猫，无需注射胰岛素，从而改善了大多数猫的许多临床症状、主人报告的生活质量以及所有记录的血糖变量。降糖效果强劲，比胰岛素更快，并且与胰岛素一样，1周内已经出现了多种临床症状的改善。样本量计算并未仅用于比较临床症状（而是用于比较 1 个临床症状改善和 1 个血糖变量同时改善的综合变量），这意味着不能排除 II 型统计错误。由于根本不会发生临床低血糖症，而且非临床低血糖症很少发生，因此像胰岛素治疗一样持续密切监测血糖似乎没有必要。低血糖症（包括非临床发作）发生的频率几乎是接受胰岛素治疗的猫的六分之一。
FAS 排除了许多潜在疾病（例如，生长激素增高症）或合并症（例如，活动性胰腺炎），少数猫（<25%）正在接受低碳水化合物饮食。此外，还对未接受过胰岛素治疗的猫和接受过胰岛素治疗的猫进行了评估，结果发现未接受过胰岛素治疗的猫占主导地位。未接受过胰岛素治疗的猫是糖尿病持续时间较短的猫，因此可能具有更优越的 β 细胞功能/内源性胰岛素生成。尽管如此，在我们的研究中，几只接受过治疗的猫得到了成功治疗，成功率似乎相似；这表明，长期糖尿病不必成为使用的一个排除标准。鉴于胰岛素治疗患有潜在生长激素增多症的糖尿病猫往往令人沮丧，SGLT2 抑制剂可能在其管理中发挥积极作用，这既有趣又令人期待。
五、结论
总之，每24小时口服维格列净作为一种独立治疗方法，对初治和已治疗的糖尿病猫被证明是安全有效的。更多研究表明，这种新型治疗方式的各个方面，包括对饮用水和排尿量的确切影响，以及如何减轻任何可能的小风险，导致血糖正常的DKA。鉴于其对生活质量的积极影响、每24小时口服给药、对血糖变量的快速和强效影响以及没有临床低血糖记录，维格列净为糖尿病猫提供了一种理想的额外治疗选择，简化了当前的糖尿病患猫管理策略。
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