![]()
蛋白质泛素化在细胞应激条件下的蛋白质质量控制中起着关键作用。泛素化偶联物的过度积累可能对细胞有害，被认为是多种神经退行性疾病的标志。然而，对于过多的泛素链如何在应激后被去除以维持泛素稳态的深入了解仍然很大程度上不清楚。
2024年10月31日，北京生命组学研究所张令强、中国科学院微生物研究所刘翠华共同通讯在Nature Cell Biology（IF=17.3）杂志在线发表了题为“Caspase-2 is a condensate-mediated deubiquitinase in protein quality control”的研究论文，该研究发现CASP2聚集在泛素和蛋白酶体阳性的生物分子凝聚体中，将其命名为ubstressome，在应激后作为去泛素酶去除易于错误折叠的蛋白质上过载的泛素链。
从机制上讲，CASP2通过其变构泛素相互作用基序样区域与多泛素缀合物结合，并以蛋白质依赖的方式减少过载的泛素链，以促进底物降解。小鼠CASP2缺乏导致多泛素化TAR DNA结合蛋白43过度积累，导致运动缺陷。该研究结果揭示了应激诱导的CASP2去泛素化活性在维持细胞泛素稳态中的作用，这与众所周知的caspase在细胞凋亡和炎症中的作用不同。这些数据还揭示了凝聚体在去除应力诱导的泛素链中未被认识的蛋白质质量控制功能。
近年来的大量发现表明，在细胞基质中，当遇到诸如热休克（HS）、氧化应激和渗透应激等内外环境的变化时，几种生物分子会聚集成单相或多相凝聚体（主要通过液-液分离聚集）。更重要的是，应激后这些生物分子凝聚体的缺陷分解被认为是衰老和神经退行性疾病的主要原因。泛素-蛋白酶体系统（UPS）是一种基本的、保守的应激下蛋白质质量控制（PQC）网络，与这些生物分子凝聚体有关，并负责错误折叠蛋白质的降解和凝聚物的拆卸。UPS存在缺陷，导致其泛素化过度（这里也称为过载泛素化）导致降解能力低下，促进生物分子凝聚物的液固相转变。泛素化交联物的过度积累可能对细胞有害，并且被认为是多种神经退行性疾病的标志。然而，清除这些过度积累的泛素链（也称为过载泛素链）的机制在很大程度上仍然难以捉摸。尽管caspase-2（CASP2）是据报道与细胞死亡相关的半胱氨酸蛋白酶家族的一员，但CASP2除细胞死亡控制外的主要功能仍不清楚。CASP2识别和减少过载泛素链调控PQC的模型（图源自Nature Cell Biology）在这里，研究人员发现CASP2被募集到泛素和蛋白酶体阳性的生物分子凝聚体中，并且是在应激下适当去除过载的泛素链所必需的，泛素链的缺陷导致病理性TAR DNA结合蛋白43 （TDP-43）聚集体的积累和体内运动缺陷。该研究中，CASP2 -KO小鼠表现出神经肌肉失神经，这是运动神经元疾病中观察到的一种常见表型，这表明CASP2在ALS中的作用。因此，促进CASP2的激活可能是一种恢复蛋白酶体蛋白质降解能力的创新方法，并可能为ALS提供潜在的治疗方法。
https://www.nature.com/articles/s41556-024-01522-8![]()
—END—
内容为【iNature】公众号原创，
转载请写明来源于【iNature】
微信加群
iNature汇集了4万名生命科学的研究人员及医生。我们组建了80个综合群（16个PI群及64个博士群），同时更具专业专门组建了相关专业群（植物，免疫，细胞，微生物，基因编辑，神经，化学，物理，心血管，肿瘤等群）。温馨提示：进群请备注一下（格式如学校+专业+姓名，如果是PI/教授，请注明是PI/教授，否则就直接默认为在读博士，谢谢）。可以先加小编微信号（love_iNature），或者是长按二维码，添加小编，之后再进相关的群，非诚勿扰。
![]()
![]()
投稿、合作、转载授权事宜
请联系微信ID：13701829856 或邮箱：iNature2020@163.com
觉得本文好看，请点这里！
