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采用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂(ICI)的免疫疗法对原发性肝癌(PLC)至关重要，但反应率仍然不令人满意。准确区分对免疫疗法有反应者和无反应者至关重要。
2024年10月28日，华中科技大学唐境、伍钢、复旦大学王红阳、海军军医大学陈磊共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Deciphering the Multifaceted Immune Landscape of Unresectable Primary Liver Cancer to Predict Immunotherapy Response”的研究论文。该研究对接受ICI治疗的PLC患者的连续外周血单核细胞(PBMC)进行单细胞规模的质谱流式细胞术分析，并通过多重免疫组织化学评估免疫亚群的组织驻留。
在发现队列(n=24)中，反应者的基线B细胞和HLA-DR+CD8+T细胞比例较低，CD14+CD16−经典单核细胞(CM)比例较高。反应者PBMC中的CM减少更多，而HLA-DR+CD8+T细胞在ICI暴露后适形地扩增。反应个体在外周免疫谱系中显示上调的衰竭和活化标志物。在77名患者的扩大队列中，再次证实了无反应患者的B细胞增多。与无反应患者相比，有反应患者的肿瘤中B细胞或三级淋巴结构的富集程度更高。使用广义线性模型开发了一个在早期识别反应者方面表现出色的前瞻性模型，并在所有三个独立队列中实现了超过0.9的令人满意的AUC。综合起来，该研究揭示了接受ICI治疗的PLC患者的动态免疫状况，有助于对PLC患者进行分层以进行ICI治疗并促进新的反应监测策略。
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原发性肝癌(PLC)主要包括肝细胞癌(HCC)和肝内胆管癌(ICC)，是一种全球普遍存在的恶性肿瘤，是全球癌症相关死亡的第三大原因。HCC约占所有原发性肝癌病例的90%，通常发生在潜在的慢性肝病背景下，例如酒精性肝病、慢性病毒性肝炎(B或C)或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。由于其发病隐匿，大多数患者在就诊时已处于晚期且无法切除的PLC，导致超过一半的患者需要全身治疗，包括那些可能可切除或晚期PLC的患者。目前，针对程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)/程序性细胞死亡配体1(PD-L1)轴的免疫疗法，联合抗血管内皮生长因子中和抗体(anti-VEGF)或酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，已成为晚期HCC患者的一线或二线疗法。至于ICC，FDA已证明以PD-1/PD-L1抑制剂为基础的联合疗法是晚期胆道癌患者的一线全身治疗。然而，治疗效果仍然有限，客观反应率低于40%。一个持续存在的重大挑战是确定对当前组合免疫疗法无反应的患者的预测标志物和治疗策略。ICI治疗前及治疗期间患者特征、临床信息获取及综合免疫学特征 CyTOF 分析（图源自Advanced Science ）如今，识别ICI反应的预测生物标志物方面取得了快速进展，这不仅有助于深入了解耐药机制，还可以利用癌症免疫治疗中的精准医疗方法。免疫治疗反应的常见生物标志物包括肿瘤突变负荷(TMB)、微卫星不稳定性(MSI)、PD-L1状态（针对某些癌症类型）和某些突变基因，例如突变的BRAF、KRAS和LKB1。中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)、调节性T细胞与效应T细胞比率(Treg/Teff)和原位癌胚基因表达与接受阿替利珠单抗(抗PD-L1)和贝伐单抗(抗VEGF)联合治疗的HCC患者的临床结果具有相关性。最近的报告还证明了单细胞分析在评估ICI反应的外周血生物标志物方面的实用性。据报道，外周CXCR3+CD8+TEM细胞和APC是接受抗PD-1ICB治疗的HCC患者的反应和PFS的独立预测因子。据报道，其他非侵入性生物标志物，如IL-6和TGF-β、AFP和CRP水平，与接受ICI治疗的HCC患者的预后有关。然而，这些TME生物标志物的临床应用受到阻碍，并且缺乏理想的非侵入性标志物来预测反应，导致PLC中ICI治疗的预测生物标志物稀缺。在作者的研究中，作者采用飞行时间流式细胞术(CyTOF)分析连续PBMC样本中的免疫细胞，并对接受基于ICI的全身治疗的肝癌患者的匹配肿瘤和非肿瘤邻近组织进行多重荧光免疫组织化学(mIHC)。作者确定了用于预测PLC对ICI治疗反应和耐药性的潜在循环候选生物标志物，并描述了它们在肿瘤原位的特征。此外，作者构建了一个由五个参数组成的非侵入性预测模型，用于评估ICI治疗的疗效。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202309631![]()
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