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中山大学宋尔卫院士团队，新突破:
近日，中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士、龚畅教授等在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine （IF=11.7）上发表了题为：Preclinical study and phase 2 trial of neoadjuvant pyrotinib combined with chemotherapy in luminal/HER2-low breast cancer: PILHLE-001 study 的研究论文。这项在luminal/HER2低表达（IHC 2+/FISH-）的早期乳腺癌患者中进行的2期临床试验具有以下几个亮点：- 这项试验评估了吡咯替尼联合化疗的疗效和安全性。- 包括患有管腔/HER2低表达（IHC 2+/FISH阴性）早期乳腺癌的患者。- 吡咯替尼联合化疗在（前）临床研究中显示出有希望的抗肿瘤活性。题目：新辅助吡咯替尼联合化疗在管腔/HER2低表达乳腺癌中的前瞻性研究和2期试验：PILHLE-001研究患有管腔/人表皮生长因子受体2（HER2）低表达的早期乳腺癌（EBC）患者的预后需要改善。这项临床前研究和2期试验（ChiCTR2100047233）旨在探索吡咯替尼（一种泛HER酪氨酸激酶抑制剂）联合化疗在这一人群中的疗效和安全性。临床前研究显示，吡咯替尼能够上调管腔/HER2低表达和HER2阳性乳腺癌模型中的CD8+ T细胞和巨噬细胞浸润，并增强CD8+ T细胞的细胞毒性。这些结果表明，吡咯替尼联合化疗可能对HER2低表达乳腺癌患者具有临床益处，因此进一步设计了单臂临床试验来进一步研究其在高风险早期乳腺癌患者中的疗效和安全性。图1吡咯替尼联合化疗在不同乳腺癌模型中的抗肿瘤效果，包括体内和体外的研究从2021年7月13日至2023年3月31日，共有55名患者被筛选是否符合资格。其中5名患者被认定为不符合条件，1名患者拒绝参与。最终，共有49名患者被纳入研究。然而，有1名患者在接受初次新辅助治疗前撤回了知情同意。因此，共有48名患者（全部接受治疗的人群）接受了治疗的疗效和安全性评估。主要终点RCB 0/I率达到54.2%，其中无淋巴结受累、TNM二期肿瘤或中等TILs水平的患者有更高的RCB 0/I率。同时具有临床和基因组高风险的患者RCB 0/I率较高。三名患者达到病理完全缓解，乳房保留手术率为60.4%。在治疗周期结束时，有较高比例的患者实现了客观反应，其中大部分为部分反应。截至2024年2月1日，一名患者在治疗后21个月出现肝转移。图3根据基线临床病理因素对RCB 0/I率的亚组分析过半数患者（52.1%）经历了1级或2级不良事件，其中腹泻、疲劳、恶心等是最常见的不良事件。较高比例的患者出现了3级不良事件，主要是腹泻，其次是淋巴细胞计数减少和中性粒细胞计数增加。一例发热性中性粒细胞减少症最初被视为严重不良事件，但后续讨论认为不符合SAE定义。 少数患者因不良事件需要调整吡咯替尼剂量或永久停药，包括因3级腹泻和个人决定。研究显示，在t1时达到客观反应的患者中，大多数（81.8%）的RCB状态为0/I，远高于病情稳定的患者（30.8%），差异具有统计学意义。与RCB II/III患者相比，RCB 0/I患者在Ktrans和Kep两项MRI参数上显示出更显著的下降，表明这些参数可能与治疗效果相关。 图S6通过第二周期结束时（t1）的MRI评估的肿瘤早期反应状态与手术时（t2）的RCB状态对比。与表2相关研究检查了所有患者的肿瘤微环境，发现大多数患者显示出CD3 T淋巴细胞和CD68巨噬细胞的明显浸润。在t0时，RCB 0/I患者肿瘤内区域的CD3总T淋巴细胞、CD8细胞毒性T淋巴细胞、M1型巨噬细胞和CD20 B淋巴细胞水平显著高于RCB II/III患者，而PD-1细胞、FoxP3调节性T淋巴细胞等免疫抑制细胞数量较低。间质区域的结果类似，除了PD-1+CD8+效应T淋巴细胞的差异不显著。从t0到t2，RCB 0/I患者在多种免疫细胞亚群密度上显示出显著增加，与RCB II/III患者相比。 图4RCB 0/I与RCB II/III患者的基线（t0）多重免疫荧光检测的免疫细胞群和在t0、第2周期结束时（t1）以及手术时（t2）Ki67/TILs的动态趋势7.Ki67/TILs变化与残余癌症负担（RCB）的关系44名患者中有91.7%同意在t1时进行额外活检，但4名因缺乏侵袭性细胞无法评估。t2时，3名患者因RCB 0无法评估。Ki67和TILs的动态变化显示，RCB 0/I患者的Ki67显著下降，TILs明显增加，与RCB II/III患者相比（p值分别为0.026和0.010）。基因测序发现，HRD阳性患者占23.9%，ctDNA阳性占13.0%，常见基因改变包括PIK3CA、GATA3等，其中PIK3CA突变与较低的RCB 0/I率相关（p = 0.047）。t2时，基因突变谱与t0相比无显著变化。 图4RCB 0/I与RCB II/III患者的基线（t0）多重免疫荧光检测的免疫细胞群和在t0、第2周期结束时（t1）以及手术时（t2）Ki67/TILs的动态趋势在t0时，对46名患者进行了基因测序，发现23.9%的患者HRD阳性，13.0%的患者ctDNA阳性。最常见的基因变异包括PIK3CA、GATA3、TP53、CCND1和FGF19，其中PIK3CA变异与较低的RCB 0/I率显著相关。在t2时，42名患者的结果显示，HRD和ctDNA状态有所变化，但基因突变谱与t0相比无显著差异。附图10研究队列中基线或手术时有可用肿瘤组织的患者基因测序。与表2相关总之，吡咯替尼与表柔比星-环磷酰胺序贯多西他赛的联合治疗方案在患有管腔/HER2低表达（IHC 2+/FISH阴性）高危早期乳腺癌的女性中显示出有希望的抗肿瘤活性和可控的毒性。一些生物标志物，如基线免疫细胞亚群、基线PIK3CA状态、基于MRI的早期肿瘤反应以及治疗过程中Ki67或TILs的变化，可能作为这种联合疗法临床疗效的潜在预测因子。有必要进行一项3期随机试验来验证这种联合疗法的临床益处，该试验正在进行中（NCT06144944）。(下滑查看更多)
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