来自伦敦大学学院、EMBL EBI和皇家国立骨科医院的研究人员发现了骨癌骨肉瘤的主要驱动因素，提供了有助于预测癌症严重程度以及患者对治疗的反应的见解。
骨肉瘤是一种侵袭性骨癌，最常见于10至20岁的儿童和年轻人，正值骨骼快速生长时期。虽然罕见，但由于治疗可能需要手术或截肢，它对年轻人及其家庭产生重大影响。这种疾病也有可能扩散到其他器官，最常见的是肺部。
骨肉瘤的基因组复杂性使得识别导致该疾病的特定基因突变具有挑战性，在过去40年中，治疗方案几乎没有进展。这项发表在《细胞》（Cell）杂志上的新研究，揭开了导致骨肉瘤肿瘤侵袭性发展和进化的基因重排的神秘面纱。
研究人员分析了来自骨肉瘤患者的最大可用全基因组数据集，并确定了一种新的突变机制，称为丢失易位扩增（LTA）染色体断裂，大约50%的高级别骨肉瘤病例存在这种突变机制。这一发现解释了导致这种肿瘤如此具有侵袭性的独特生物学，以及在骨肉瘤癌细胞中观察到的高水平的基因组不稳定性。
该团队还在预测骨肉瘤的可能病程方面取得了进展，这是肿瘤学的一个主要未满足的需求。
他们发现，当基因组区域的一个拷贝丢失时，一种被称为杂合性缺失（LOH）的生物学特性可以预测骨肉瘤患者的预后。基因组中高程度的LOH预示着较低的生存概率。这项研究的资深作者之一、RNO的组织病理学顾问、来自伦敦大学学院癌症研究所的Adrienne Flanagan教授说：“我们的研究结果有可能通过选择那些更有可能从化疗中获益的患者来改变骨肉瘤的临床治疗。这些药物有非常不愉快的副作用，病人很难耐受。这也意味着我们可能能够更好地诊断低级别病例，在这些病例中，仅靠手术就可能足以切除癌症，从而使患者省去不必要的化疗。总的来说，这项研究应该会提供更有针对性的治疗方法，并帮助他们免受有毒疗法的不必要副作用。”
这项研究的第一作者之一、来自伦敦大学学院癌症研究所和EMBL-EBI的Solange De Noon博士说：“我们的工作揭示了驱动骨肉瘤的关键生物学机制，并深入了解了患者疾病的可能表现，这是骨肉瘤研究的一项重大成就，尤其是在诊断和治疗没有取得重大进展的四十年之后。下一步将是探索可用于临床的杂合性缺失测试的潜力，目的是为医生提供可靠的信息，帮助根据癌症的具体特征个性化每位患者的护理。”
该研究使用长读基因组测序分析了每个骨肉瘤肿瘤的多个区域。这种方法对于确定LTA染色体断裂机制和发现随着癌症进展，癌细胞中重排的染色体继续获得额外的异常至关重要。这有助于肿瘤逃避治疗。
研究人员还分析了来自不同癌症类型的5300多个肿瘤的全基因组测序数据。通过这一更广泛的分析，研究人员发现，各种癌症中非常复杂的染色体异常的出现，是因为受染色体断裂影响的染色体高度不稳定。
这一发现对不同类型癌症的治疗具有重要意义，表明在骨肉瘤进展中看到的复杂染色体的基因组不稳定性也与其他癌症有关。
EMBL-EBI的小组组长、该研究的共同资深作者Isidro cortesciriano说：“多年来，我们已经知道骨肉瘤细胞具有人类癌症中最复杂的基因组，但我们无法解释其背后的机制。通过研究每个肿瘤不同区域的遗传异常，并使用让我们读取长段DNA的新技术，我们已经能够了解染色体如何断裂和重排，以及这如何影响骨肉瘤疾病的进展。”
这项研究使用了10万基因组计划的数据，这是一项由英国基因组学公司和英国国民健康保险制度领导的开创性研究，对患有罕见疾病或癌症的国民健康保险制度患者的全基因组进行了测序。
通过分析大量骨肉瘤患者的基因组数据，研究人员发现，在大约50%的儿童和成人高级别骨肉瘤患者中，LTA嗜色性脊柱裂的患病率都很高。然而，它很少发生在其他类型的癌症中，因此强调需要对罕见癌症进行大规模分析，以确定支撑其进化的独特突变。
参考文献
Ongoing chromothripsis underpins osteosarcoma genome complexity and clonal evolution
