天津大学“国家优青”团队在Nature Communications发表研究成果，揭示农药靶标抗性的双重机制
学术
2024-10-28 18:34
法国
昆虫以其卓越的生理构造、敏捷的动作、高效的繁殖速率和短暂的生活周期，在变化莫测的自然环境中展现了极强的适应力。这一适应力不仅让昆虫能够在复杂的生态体系中存活，也使得它们能够在较短时间内对抗人类制造的化学农药形成显著的抵抗力，这对全球的粮食安全构成了挑战。鉴于此，探索昆虫对农药抗性的机理已经成为现代农业植保研究领域的关键议题。近日，天津大学医学部药物科学与技术学院及合成生物前沿科学中心的尉迟之光团队与英属哥伦比亚大学的Filip Van Petegem团队合作在Nature Communications上发表了题为Cryo-EM structures of ryanodine receptors and diamide insecticides reveal the mechanisms of selectivity and resistance的研究论文。该研究使用了冷冻电子显微镜技术，揭示了两种不同类型的双酰胺类杀虫剂与它们的目标受体之间的复合物结构，首次解释了这些化合物如何特异性地激活昆虫受体的分子机制。此外，作者们还分析了含有典型抗性突变的受体结构，说明了这些变异如何通过两种途径削弱杀虫剂的效果，导致抗性的出现。鱼尼丁受体（RyR）是一种位于内质网膜上的钙离子通道，在肌肉细胞的兴奋-收缩耦合过程中起着至关重要的作用。双酰胺类杀虫剂，作为市场上最畅销的一类杀虫剂，通过特异性地激活昆虫的RyR，引起钙离子的过量释放，导致昆虫肌肉功能障碍直至死亡。之前的工作中，尉迟之光团队已经利用兔子来源的RyR确定了氯虫苯甲酰胺的作用位点（Nature Chemical Biology, 2020）。在此项新研究中，研究团队构建了昆虫来源的嵌合型RyR，并解析了两种新型双酰胺类杀虫剂——四唑虫酰胺和氟苯虫酰胺与受体相互作用的具体模式，证实了这两种化合物虽然作用于同一位置，但结合方式有所不同，解决了长期以来关于其作用机制的争议。此外，研究揭示了特定氨基酸残基和药效团在物种选择性中的作用，深化了对双酰胺类化合物结构与活性之间关系的理解，为新一代双酰胺类杀虫剂的设计提供了宝贵的理论指导。昆虫对杀虫剂的抗性通常是由于目标蛋白发生突变所致。在多种重要的农业害虫群体中，已经观察到RyR基因存在抗性突变，这导致杀虫剂的有效性显著降低，进而引发粮食产量的大幅减少。本研究中，科学家们解析了带有I4790M和G4946E两种典型抗性突变的RyR结构及其与氯虫苯甲酰胺形成的复合物结构，发现这些突变不仅减少了钙通道开启的可能性，使其维持在一个更加稳定的关闭状态，而且还通过改变药物结合区域的结构，减少了杀虫剂与受体的结合能力，从而产生了抗性的双重效果。总结而言，这项研究不仅阐明了双酰胺类杀虫剂的作用原理，还深入探讨了抗性突变背后的分子机制，为研发针对抗性害虫的新一代环保型杀虫剂提供了重要的科学依据。本研究的共同通讯作者为天津大学尉迟之光教授和加拿大英属哥伦比亚大学Filip Van Petegem教授。天津大学博士生林联云和南方科技大学博士生王昌仕为共同第一作者。研究由天津大学张雁教授、汪以馼副教授、博士生王纹岚、姜恒、Hadiatullah，日本顺天堂大学Takashi Murayama副教授和Takuya Kobayashi副教授，英属哥伦比亚大学博士后Yu Seby Chen，南京农业大学吴顺凡教授，先正达公司的顾玉诚博士和Henryk Korza博士，以及南方科技大学杜嘉木教授共同参与完成。本项目得到了国家自然科学基金委优秀青年基金、科技部重点研发项目及物质绿色创造与制造海河实验室的资助。![]()
