近日，中国农业大学理学院化学系郭红超教授课题组在有机膦催化研究中取得了新进展，在《德国应用化学》（Angewandte Chemie International Edition ）上发表题为《基于有机膦催化合成手性氮杂环丁烯和轴手性联烯》（Asymmetric Construction of Chiral 2-Azetines and Axially Chiral Tetrasubstituted Allenes via Phosphine Catalysis）的研究成果，发现了手性膦催化的烯炔酮与氨基磺酸酯衍生的环状亚胺的[2+2]环化反应，实现了手性氮杂环丁烯和轴手性联烯的不对称构建。
手性氮杂环丁烯和联烯是天然产物和高价值化学品中非常重要的结构单元。特别是包含轴手性和中心手性的化合物，如带有邻位手性环的手性联烯(图1)，由于它们存在于许多生物活性分子中，正受到越来越多的关注。同时，氮杂环丁烯骨架(图2)的不对称构建极具挑战性，因为它们可能发生4π-电环开环生成更稳定的氮杂-1, 3-丁二烯。因此，建立简单有效的方法来合成手性氮杂环丁烯和轴手性联烯是非常有意义的。
图1 含手性联烯结构单元的生物活性分子
图2 四元氮杂环及相关生物活性分子
在这种背景下，郭红超教授课题组采用有机膦催化，成功实现了烯炔酮与氨基磺酸酯衍生的环状亚胺的不对称[2+2]环化反应，合成了稳定的手性氮杂环丁烯 (图3)。基于该反应还建立了简洁的一锅连续反应来合成轴手性四取代联烯，该连续反应先进行烯炔酮和环状亚胺在膦催化下的[2+2]环化反应，之后反应混合物经Et3SiH、BF3.Et2O和水处理即得到轴手性四取代联烯(图3)，为构建具有良好立体选择性的兼具轴手性和中心手性元素的四取代联烯化合物提供了简洁、高效的合成方法。在最优反应条件下，具有各种取代基的烯炔酮和环状亚胺均能顺利进行反应，而且投料放大反应也没有问题。产物中丰富的官能团如酮羰基、联烯、贫电烯、活泼氮氢等为产物的进一步修饰转化提供了各种可能，可方便得到各种衍生化产品。
图3 手性氮杂环丁烯和轴手性联烯的合成
作者提出了一个合理的[2+2]环化反应机理以及后续的一锅法反应机理（图4）。为了进一步了解反应的立体选择性，作者进行了DFT理论计算，讨论了四种可能的反应途径(图5)。Re-S 途径(图5，黑色)被确定为更有利的反应途径，因为它的反应能垒(7.87 kcal/mol)比其它三种竞争途径相对较低。这种能量上有利的途径产生了中间体D，其决定了手性产物的构型，与实验观察一致。
图4 反应机理
图5 DFT计算结果
郭红超教授课题组以新农药创制为导向，致力于探索有机膦催化的新反应，这是该课题组在此领域取得的又一重要进展。理学院2024届博士毕业生唐义和2024届本科毕业生黄明霞为该项工作的共同第一作者，郭红超教授为通讯作者。项目研究得到了国家自然科学基金委的资助。
