来源:丁香学术
2024 年 9 月 19 日,德国最高医学奖-拉斯克奖(被誉为「诺奖风向标」)授予了美国国家科学院院士-华人学者陈志坚(Zhijian James Chen)教授拉斯克奖基础医学研究奖。陈志坚教授因发现能感知自身和外源 DNA 的 cGAS 酶而获此殊荣。陈志坚是天然免疫领域的开拓者之一,其主要研究方向一直致力于天然免疫领域中的细胞信号转导机制,特别是在 cGAS-STING 信号通路领域做出了众多开创性工作,破解了关于 DNA 免疫识别的百年难题。
图 1:拉斯克基础医学研究奖获奖得主陈志坚(图源:拉斯克医学奖官网)
陈志坚是第 6 位获得拉斯克奖的华人科学家,此前 5 位分别是:李卓皓(1962 年基础医学奖)、李敏求(1972 年临床医学奖)、简悦威(1991 年临床医学奖)、屠呦呦(2011 年拉斯克奖临床医学奖)、卢煜明(2022 年拉斯克奖临床医学奖)。由此可见,获得这个奖项是多么难能可贵!陈志坚教授曾说过:积累知识、打好基础,建立用科学方法思考和解决问题的能力,这种训练才是最重要的。那么让我们了解一下陈志坚教授有关 cGAS 酶的研究背景,及其在其领域持续深耕,取得的开创性成就吧!
环状 GMP-AMP 合成酶(cGAS)是 2013 年陈志坚教授发现的一种关键的胞质 DNA 感受器(该成果发表在 Science),它在感知细胞质中的 DNA 并激活固有免疫应答中发挥着至关重要的作用。cGAS 通过识别 DNA 并合成第二信使 cGAMP,进而激活干扰素基因刺激因子(STING)并触发 I 型干扰素和其他炎症因子的产生,构成了机体抵抗病原体感染的重要防线。然而,cGAS 的异常激活与多种自身免疫性疾病的发生发展密切相关,因此,深入理解 cGAS 的调控机制对于开发新的免疫治疗策略具有重要意义。当前,细胞周期的各个阶段对 cGAS 活性的调控提出了独特的挑战,细胞必须精确调控 cGAS 以防止对自身 DNA 的免疫反应,然而有关调控的机制尚不清楚。
2021 年德克萨斯大学西南医学中心的陈志坚团队在 Science 在线发表论文「Phosphorylation and Chromatin Tethering Prevent cGAS activation During Mitosis」,研究从细胞周期调控的角度,深入探究了 cGAS 在有丝分裂期的活性状态及其调控机制。发现在细胞进入有丝分裂期时,cGAS 与染色质的紧密结合以及其 N 端的磷酸化修饰共同作用,有效抑制了其活性。
图 2:文献来源(图源:Pubmed)
cGAS 在有丝分裂期间如何被调控,有丝分裂期间 cGAS 的抑制机制是什么?在有丝分裂期间,cGAS 的活性受到抑制,主要是通过两种机制实现的:首先,cGAS 在 N 端被激酶 Aurora B 过度磷酸化,这种磷酸化阻碍了 cGAS 对核染色质的感应;其次,cGAS 与染色质的结合阻止了其激活所需的寡聚化过程,这两种机制共同作用,确保了 cGAS 在有丝分裂期间与染色质结合时保持非活跃状态,从而避免自身免疫反应的发生。
图 3:cGAS N 端是感知染色质 DNA 和阻止线粒体中 cGAS 激活所必需的(图源:Science)
2023 年陈志坚研究团队于 Nature 发表题为「Ubiquitin-like Conjugation by Bacterial cGAS Enhances Anti-phage Defence」的文章,研究揭示了在细菌与噬菌体的相互作用中一种独特的免疫调控机制:细菌 cGAS 通过类似泛素化的修饰过程,增强了其在噬菌体感染时的防御信号。
图 4:文献来源(图源:Pubmed)
细菌中的 cGAS 如何通过一种类似泛素化的反应增强抗噬菌体防御?研究通过突变噬菌体基因组,筛选出了能够抵抗基于环二核苷酸的抗噬菌体信号系统(CBASS)的噬菌体突变体,并利用 X 射线晶体学解析了与 cGAS 相互作用的噬菌体蛋白 Vs.4 与 cGAMP(cGAS 的下游信号分子)复合物的结构。研究发现噬菌体蛋白 Vs.4 能够高亲和力地结合 cGAMP,通过形成六聚体复合物来螯合 cGAMP,抑制 cGAS 信号通路。Vs.4 蛋白提供了噬菌体对抗细菌 cGAS 激活和 CBASS 系统的一种机制,揭示了细菌与噬菌体之间在分子水平上的「军备竞赛」。
图 5:Vs.4 紧密结合并 cGAMP(图源:Nature)
以上所提及的两篇文章也只是陈教授数十年研究中的冰山一角。实际上,陈志坚教授早在 2002 年就已经在 Science 发表了研究论文。截止 2024 年,已经在 Cell 发文 15 篇,Nature 发文 10 篇,Science 发文 11 篇。由此可见,拉斯克基础医学研究奖的含金量有多高,也让我们一起小小的期待一下未来的某一天陈志坚教授能拿到「诺奖」的消息吧!
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