2025年，饶毅团队首篇重量级文章

学术 2025-01-09 17:05 浙江

来源 | iNature

编辑 | 学术君

虽然睡眠很重要，但对其分子机制的理解有限。在过去的二十年中，包括Ca2+/钙调素依赖性蛋白激酶II (CaMKII) α和β在内的蛋白激酶与睡眠调节有关。在所有已知的小鼠基因突变中，据报道，在胚胎中注射了Camk2b sgRNA的成年小鼠中观察到的睡眠变化最大：24小时内睡眠减少了约120分钟。

2025年1月5日，首都医科大学/北京大学饶毅团队在Communications Biology 在线发表题为“Calcium/calmodulin-dependent protein kinase II α and β differentially regulate mammalian sleep”的研究论文，该研究重新检查了Camk2a或Camk2b基因被常规基因靶向敲除的小鼠的睡眠表型。

虽然Camk2a基因敲除小鼠的基础睡眠减少，但Camk2b突变小鼠的基础睡眠保持不变。敲除Camk2a或Camk2b均可减少剥夺后的睡眠反弹，表明它们在睡眠稳态中的作用。这些结果表明，CaMKIIα参与基础睡眠和睡眠稳态，而CaMKIIβ主要是生理上需要的睡眠稳态，为未来的严格研究提供了新的参考。

另外，2024年12月30日，北京大学饶毅团队在 Cell Chemical Biology 在线发表题为“Calcineurin: An essential regulator of sleep revealed by biochemical, chemical biological, and genetic approaches”的研究论文，该研究表明钙调神经磷酸酶是一种睡眠的重要调节因子。研究人员率先应用生物化学和化学生物学的方法来研究睡眠调节机制。研究发现钙调神经磷酸酶(CaN)是一种磷酸酶，能够在两个调节位点去磷酸化SIK3，但不是酶活性所需的位点。减少CaN使睡眠减少超过5小时，这是在小鼠中观察到的最显著的睡眠表型。这项研究揭示了睡眠调节中的磷酸酶-激酶途径，强调了生化纯化和化学生物学方法是对大脑功能研究有价值的有效技术。

遗传学对我们理解睡眠调节的分子机制非常有帮助。老鼠的基因突变对于揭示参与调节睡眠的特定基因的作用特别有用。最有名的小鼠睡眠表型突变可能是食欲素（orexin）及其受体的突变。它们是白天保持清醒所必需的，功能丧失（LOF）突变小鼠（或狗和人）表现出典型的猝厥性麻痹。

另一个众所周知的小鼠基因是Sik，其功能获得（GOF）突变被发现可以增加睡眠。SIK3 LOF突变小鼠白天快速眼动（REM）睡眠减少，这与SIK3 GOF突变小鼠的睡眠增加表型一致。然而，在食欲素或SIK3的LOF突变体中，睡眠减少的程度是中等的：每24小时（hrs）大约30分钟（min）。

文章模式图（图源自Communications Biology ）

其他与睡眠有关的蛋白激酶包括：蛋白激酶A，细胞外信号调节激酶，腺苷单磷酸活化蛋白激酶，钙调素依赖性激酶II (CaMKII) α和β， c-Jun N末端激酶和肝激酶B （LKB1）。据报道，Camk2b基因敲除小鼠的睡眠变化最为显著：24小时内减少超过120分钟。这种变化比所有其他已知的小鼠突变体的变化都要大。

因此，Camk2b敲除小鼠似乎是进一步研究睡眠调节最重要的突变小鼠。研究人员构建了胚胎敲除小鼠，并对回交后的睡眠行为进行了测试。虽然Camk2a基因敲除小鼠的基础睡眠减少，但Camk2b突变小鼠的基础睡眠保持不变。敲除Camk2a或Camk2b均可减少剥夺后的睡眠反弹，表明它们在睡眠稳态中的作用。这些结果表明，CaMKIIα参与基础睡眠和睡眠稳态，而CaMKIIβ主要是生理上需要的睡眠稳态，为未来的严格研究提供了新的参考。

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