RNA干扰（RNAi）是真核生物中一种古老的病毒防御机制，在非脊椎动物、植物和真菌中表现尤为显著。当细胞识别到病毒产生的双链RNA（dsRNA）时，会触发靶向RNA的裂解过程，产生22-23个核苷酸长度的小干扰RNA（siRNA），这些被称为初级siRNA。随后，初级siRNA作为模板，在RNA依赖的RNA聚合酶（RdRP）的作用下生成次级siRNA。次级siRNA结合到Argonaute蛋白上，并与病毒RNA互补配对，通过Argonaute蛋白的RNA切割活性来降解病毒RNA。尽管在哺乳动物中，RNAi的抗病毒功能部分被干扰素系统所替代，但在某些特定细胞或组织，如干细胞中，RNAi仍然是对抗病毒感染的主要防线。强化RNAi反应不仅提供了一种额外的病毒防御手段，还为开发RNAi治疗策略奠定了生物学基础。
近日，西北农林科技大学未来农业研究院毛凯教授团队与2024年诺贝尔生理学或医学奖获得者、美国哈佛医学院麻省总医院Gary Ruvkun教授团队合作，在PNAS上发表了题为“Caenorhabditis elegans inositol hexaphosphate pathways couple to RNA interference and pathogen defense”的研究论文。该研究揭示了肌醇六磷酸（IP6）在调控秀丽隐杆线虫抗病毒RNAi及哺乳动物细胞免疫反应中的作用，为增强天然免疫提供了新的目标，并提出了利用RNAi抵御病毒感染的新方法。
在研究过程中，研究人员意外地发现，肌醇多磷酸激酶IPMK/IPMK-1的突变增强了RNAi介导的外源遗传物质沉默效果。进一步对磷酸肌醇生物合成路径的研究表明，由肌醇五磷酸2激酶IPPK-1/IPPK生成的IP6能够通过腺苷脱氨酶ADAR抑制RNAi反应（图1）。实验结果显示，在ippk-1突变体中，ADAR介导的mRNA A-to-I编辑完全丧失。同时，转录组分析显示，抗病毒RNAi反应和未折叠蛋白反应（UPR）在缺乏IP6的线虫体内被激活。这两种应激反应的激活需要RNA感应蛋白DRH-1（线虫中的RIG-I/MDA5同源物）。此外，UPR的激活依赖于Argonaute蛋白RDE-1和转录因子XBP-1，但不依赖Mutator MUT-16，这表明primary siRNA（而非secondary siRNA）的生成是触发UPR的关键因素。在哺乳动物细胞中敲除IPPK导致ADAR1蛋白通过蛋白酶体途径降解，并激活免疫反应和UPR（图2）。因此，IP6通过ADAR调控线虫和哺乳动物细胞的免疫响应。
未来农业研究院毛凯教授和美国哈佛医学院麻省总医院Gary Ruvkun教授是本文的共同通讯作者，博士研究生徐文静为本文的第一作者。该研究得到了国家自然科学基金和西北农林科技大学前沿交叉创新团队计划资助。
