结石疾病的流行病学

结石疾病的流行病学

  第一届国际结石大会在2001年召开，大会记录在2003年出版。在大会上对肾结石疾病的流行病学进行了完整的回顾，同时讨论了许多研究结石疾病的方法问题。针对这些问题提出了许多建议。在这我们就不再重复以往的研究了，我们将论述近年来的流行病学的发现。在表1中我们简要概述了那时流行病学研究的建议，该建议应该被作为评估当今文献的模板。

2、肾结石疾病的发病率和患病率的地区变异

在表2中概述了各大洲的最新的肾结石的患病率（有过肾结石病史的比率）和发病率（肾结石新发病的比率）。研究的中心是从2000年开始出版的，来强调数据不包括最近的国际大会。大多数的研究仅仅包括患病率但没有发病率的数据。非常少的研究反映了发病率，但是仅仅是某一家医院或是某一个医生的情况，所以我们不在此列出。因为这个原因，非洲没有充足的数据来得到一个有意义的结果。我们也没有找到关于澳大利亚的肾结石患病率和发病率的研究。

一些研究表明世界结石的患病率在增长。在美国，在全国健康和营养检查调查中比较了两个时期的结石患病率。20-70岁的人群中的患病率在1988-1994期间高于1976-198（5.8% vs 3.8%）。在德国患病率有上升幅度较缓，从4.0上升到4.7%。在意大利的一个村庄，1986年男性女性的患病率分别为6.8%、 4.9%, 而在1998年，男性女性的患病率分别上升至10.1%、 5.8%。结石的患病率明显上升，但是是含钙结石患病率高还是尿酸结石高，这仍待研究。

少数研究对结石形成的发病率进行了研究。在日本，年龄校准的上尿道结石首次发生的每年发病率从1965年的54.2/100,000上升到1995年的68.9/100,000。在整个年龄段出了追最初的三十年，年发病率从1965年的43.7上升到1995年的110.9，上升了两倍多。在明尼苏达州，男性的新发结石的发病率从1970年的155.1/100,000下降到2000年的105.0。而女性的则从1972年的43.2/100,000上升至2000年的68.4。男性与女性的发病率的比值在这30年中从3.1下降到1.3.

结石患病率的增加的原因仍不是很清楚。在下文中提到的其他数据（“相关疾病”）表明肥胖和糖尿病是结石的明显的风险因子。这些相关疾病的患病率的增高同样发生在西方国家，这表明肥胖和糖尿病的患病率的增高是结石患病率增高的原因之一，但这一推论还未被对照前瞻的数据证明。在结石形成产甲酸草酸杆菌的可能的作用和更广泛的患病率将在下文中简要介绍。可能不仅仅是患病率的增加，还可能是因为先进的设备的应用而发现了原来发现不了的无症状结石。这些先进设备包括CT和超声，他们比平面X片对结石更加敏感。

表一结石疾病的流行病学研究的建议

表二各大陆的结石患病率和发病率

南美洲

亚洲

欧洲

北美洲

3、饮食

1) 钙

1990年以后的的流行病学数据一致表明高钙饮食能降低肾结石的患病率和发病率。在双胞胎之间的结石的不调性的研究中，那些一天至少喝一杯牛奶的人有一半左右患肾结石。双胞胎之间的结石的不调性的双胎研究中，那些每天至少饮用一杯牛奶的人群众，几乎一般人患结石。最新的长期随访数据分析证实了先前的结论。这些相关发现的基础可能是高钙饮食通过是是草酸盐不溶解和不吸收来减少草酸从尿中排泄。除此之外，日常产物也许还包含其他的抗结石的功能。

给予120位患有高钙血症和复发结石的男性患者高钙饮食的随机对照试验Randomized controlled trial支持这些流行病学数据。高钙饮食组（30mmol or 1200mg）同时还限制食盐、动物蛋白和草酸盐的摄入，而低钙饮食组（10mmol or 400mg）同时限制草酸的摄入。相比于低钙饮食组，高钙饮食组结石复发风险要低51%。但也有研究表明食物中钙的供应与结石的患病率与上述的结论并不一致。一个对绝经妇女的钙供应的随机对照试验，高钙饮食组的患病率比低钙饮食组高17%，该流行病学数据并不表明高钙饮食能降低结石的患病率。

2）草酸盐

在三个大型的男性和女性的前瞻性队列研究中，饮食中的草酸盐仅仅与男性和老年女性的结石形成的风险有关。与lowest quintile of 草酸盐的摄入的群体相比草酸盐的摄入，最高的20%的群体形成结石的风险要高20%。这与使用菠菜的多少有很大的相关性。但是草酸盐的摄入与年轻女性结石形成的风险无相关性。虽然尿草酸盐是草酸钙结石形成的重要风险因子，但是饮食中的草酸却不是如此重要。

3） 蛋白质

增加蛋白质摄入可能会增加结石的患病率，虽然还未被流行病学数据所证实。短期的尿液的化学分析研究表明：减少蛋白质的摄入，尿液中枸橼酸盐和尿PH上升，而尿钙和尿尿酸的排泄减少了。而在蛋白质摄入后尿草酸盐的排泄则明显增多。然而，在健康专业随访研究中，对45619位没有肾结石病史的男性随访14年，动物蛋白仅仅与体重系数超过25kg/m2的男性的结石形成有相关性。在护士健康研究II 中，对27-40岁的96245女性进行研究，结果表明动物蛋白并不是明显的结石的风险因素。双胞胎之间的结石的不调性的双胎研究中，通过多元分析表明蛋白质的摄入并不是结石形成的主要风险因子。低蛋白饮食的随机对照实验并未证实低蛋白饮食能预防结石的形成。相比于低钙饮食的患者，高钙饮食同时减少动物蛋白的摄入能降低结石的复发率，但是它的作用尚不能断定。而且不同种类的蛋白质在结石形成中的作用也是不同的。

5）碳水化合物在过往的研究表明急性碳水化合物负荷能正常人的尿钙排泄增加，含钙结石形成的风险增加。在护士健康研究中，在年轻和老年女性人群中，增加蔗糖的摄入与结石形成相关，但是在男性中无相关性。最近的研究证实糖尿病、肥胖和结石形成存在明显的相关性，将在下文中提及。

6）肌醇六磷酸盐

大量蔬菜的摄入能增加肌醇六磷酸盐的摄入。肌醇六磷酸盐（六磷酸植酸盐,六磷酸肌醇酯能减少钙盐的结晶同时还能减少尿钙的排泄。但是肌醇六磷酸盐的摄入的抑制结石的形成作用仅仅表现在年轻女性中，而在男性人群中却无此作用。

4、液体摄入

一项随机对照试验证实大量饮水能减少结实的复发。虽然Cochrane的综述指出这项研究在方法细节有所遗漏，但是该试验仍是可信的。鉴于其的干预措施及成本和化学的基础，该实验重复的可能性很低。观察性研究也支持该结论。

现今没有证据表明硬水增加结石的患病率。虽然有数据表明饮用硬水能增加尿钙的排泄，但是结石的患病率并没有增高。

5 气候和季节因素

季节的因素可能是结石患病率在区域上有差异的原因，而饮食和人种的因素的影响还无法确定。在大多数国家，温暖的气候往往意味着更多的结石患者。在美国，南部的结石患病率就相对较高。在巴西同样如此，夏季因结石住院的患者人数明显多于冬季。而欧洲的相关资料未找到。

6、职业因素

工作场所和行为和肾结石的相关性已经建立。在热的环境中工作或是从事户外的工作如救生员的结石患病率相对较高。

没有广泛性调查表明其他职业与结石有相关性，但是那些长时间工作缺乏休息的工作如长途车司机和老师，可能与较高的结石患病率有关。

7、遗传学和基因学

结石疾病除了受各种各样的环境因素影影响外，还受遗传因素影响。但是已知有遗传因素而患结石疾病的患者是少之又少。这些病人常患有一些如原发性高尿酸症，胱氨酸尿症，牙病， 2，8-二羟腺嘌呤尿症等。但是在大众人群中这些疾病都是罕见疾病，所以他们不是结石高的患病率的主要遗传学病因。一个先前的研究表明40%的临床上的结石病人有最轻度的结石病史相关性。在卫生技术人员研究 中，对男性的前瞻性研究表明有结石家族史的男性的结石发病风险是没有家族史的两倍多。台湾的全省性研究表明，与一般人群相比，父亲、母亲或是双亲有结石病病史的参与者结石患病率分别是3.44、4.79和10.40。

进一步双生子的结石遗传学的研究表明，同卵双生的双生子同时患结石疾病的比率（32.4%）是单个发病的将近两倍（17.3%）基于这些数据，遗传学因素的作用占各因素致结石形成的总作用的56%。

然而遗传学的重要性认为确定。许多的含钙结石的候选基因的研究仍未能的出合理的分子机理。因为大多数结石患者伴有高尿钙尿症，所以研究许多可能导致高尿钙尿症的候选基因。但是一些基因，如维生素D受体、白介素1和TRPV5通道等，与高尿钙尿症并无相关性。

最近一个表达可溶性腺苷酸环化酶的基因与高尿钙尿症和低骨密度有关，但是一般人群的该基因表达率和它在正常人的肾脏生理功能中起的作用还有待研究。在意大利，对一群因骨质疏松症而导致的高尿钙症，但未有结石病史的女性进行了研究，表明钙敏感受体的多态性与高尿钙症相关。而且先前的研究亦表明该受体与结石患者的高尿钙症相关，与原发的甲状旁腺亢进和结石形成有关。

8、年龄和性别

多数研究表明，结石患者人群中男女比超过1.5-2.1：1.在全世界范围内，男性结石患者远多于女性。最近，在美国，一项研究对1997-2002年的100万以上的样本进行了研究，研究表明：因肾结石出院的女性病人增加了21.0%,输尿管结石增加了19.2%，而男性则没有变化。同时该研究表明：男女性结石患者比从1.7：1降低到1.3：1。这可能反映了不同性别的结石患病率也不同。虽然该研究没有患者伴随肥胖的比率，但是作者阐述到：肥胖女性患病率变化比肥胖的男性更快。

另一研究证实了男女性的结石患病率都成明显上升趋势。在美国，男女性结石患者数之比维持在约2：1.在1976-1980年代。Mayo clinic 从Rochester Minnedota得到的梅奥诊所数据表明：男女结石患病人数之比在1970-2000年间从3.1下降到1.3 。比值的变化是因为男性患病率以每年1.7%的速度下降，而女性患病人数却以1.9%的速度在上升。

 美国NHANFS的数据表明：从1980-1994年间结石患病率是上升的。虽然参与该实验的15000名参与者分布在每个年龄段，但只有60-74岁的男性的数据有明显的统计学意义。

在意大利，20-39岁的患者伴有高尿钙尿症的比例（50.3%）远多于中老年病人（36%）。同时伴有高尿酸尿的年轻患者的比例（5%）低于中老年患者。同样，年轻人患有含钙结石病的为多，而中老年结石患者中以尿酸结石为多。在法国，无论是男性还是女性，尿酸结石的 发病率随着年龄的增高而增高。

9、相关疾病

最近研究表明：结石病与肥胖、糖尿病、高血压、痛风有明显的相关性。前面三个疾病被认为是“代谢综合症”，但是它们的定义和其致病机理仍待研究。而痛风随让本身没有任何代谢疾病的特征，但是其与高血压和肥胖等却又很大的相关性。许多研究已经开始研究这些疾病增加肾结石病的机理，我们在下文中回顾了这些疾病的流行病学，而详细的病理生理假设就不在这论述了。

肥胖症

无论是女性还是男性，高的体重指数BMI与结石患病率的增加明显相关。在多变量校正后，体重大于100kg的男性结石形成风险是体重小于68.2kg的男性的1.4倍。同样，同样，在相同体重下，老年女性的结石患病率是年轻女性的1.9倍。无论是男性还是女性，相对于那些从21岁起体重为变化的，体重增长超过15.9kg的老年女性结石患病风险增加2.7倍，男性为1.4倍，年轻女性为1.8倍。因此，BMI与结石患病率相关。

肥胖症增加结石患病率的作用加上全球性的肥胖症增加的数据，似乎可以解释全球结石患病率增加的原因。

上述研究中，对参与者的24尿液进行了分析，发现高BMI患者较低BMI患者而言，尿液中排出更多的草酸、尿酸、钠和磷酸盐。同时高BMI的患者的尿PH相对较低。但是通过校正分析，高BMI患者尿钙排泄量和尿草酸钙饱和度并未增加。但是尿尿酸的饱和度却与高BMI相关。然而这些研究并未对结石的成分进行分析。

其他研究表明与BMI正常的结石患者相比，BMI＞=30kg/m2的结石患者有较低的尿PH、高尿酸尿症和低枸橼酸尿症。同时随着BMI的增加，患者的尿PH随之下降。（虽然该研究缺乏对糖尿病的对照和校正）。

这些尿液的化学改变与结石的组成有关。在低的尿PH下，肥胖症伴有结石的患者中63%为尿酸结石，而非肥胖症但伴有结石的患者中只有11%。此外，另一个在法国的试验证实该结果。

排除已知患有糖尿病的患者，对1931位患有钙结石或是尿酸钙结石的患者进行了研究。结果表明：尿酸结石的比例从BMI（＜25kg/m2）正常的患者的7.1%上升至肥胖的结石患者（BMI＞30）的28.7%。这同样发生在女性人群中，从正常BMI的6。1%上升至高BMI的17.1%。

肥胖症使结石患病率增加和对结石组成的作用可能部分因为胰岛素抵抗。虽然该假设目前并未被证实，特别是对那些不受糖尿病影响的患者，该假设无法解释。虽然BMI的增加与尿尿酸的增加相关，但是草酸钙结石形成的风险并未增加。

糖尿病

最近流行病学研究表明糖尿病是结石病的风险因素之一。护士健康研究和卫生专业人员的后续研究的前瞻性研究了男性和女性人群中糖尿病和肾结石疾病的相关性。有结石病史同时患有糖尿病的个体的多变量相对危险性与未患糖尿病的个体相比，其中老年女性是未患糖尿病的1.3倍，年轻女性为1.6倍，而在男性则无相关性。

在这三个人群中有结石病史的参与者患糖尿病的多变量相随危险性高于未有结石病史的参与者。但这些研究不包括对对结石成份的分析，因此不能证实糖尿病能像肥胖症一样增加尿酸结石的比例。其他的一些研究表明糖尿病患者患尿酸结石疾病为多。法国的这项研究表明在伴有糖尿病的35。7%结石患者的结石以尿酸为主，而无糖尿病的仅11.3%。相反，27.8%患者患有糖尿病，而钙结石患者仅有6.9%。糖尿病和结石之间的关系可能与胰岛素抵抗是尿PH下降有关。

高血压

许多过往的流行病学表明高血压与肾结石之间有相关性。大型研究表明有肾结石病史的患者患高血压的风险上升，但两者间的直接关系仍待研究。最近，NHANES的数据被用来推断结石病史和高血压病史间的相关性。女性结石患者与非结石患者相比，自报高血压的发生率要增加69%，而在男性间无明显差异。in the top 2 quintiles 的BMI的女性结石患者的平均收缩压较相同BMI的非结石患者增加7.6mmHg和4.4mmHg。

高血压和结石之间的关系是否是因为胰岛素抵抗、摄食量或是GFR的改变等代谢综合征而引起的，这还仍待研究。3组研究对结石患者和非结石患者进行了研究，分析他们的24小时尿液，发现仅有尿枸橼酸的含量与高血压有相关性。在老年女性中，与尿枸橼酸排泄最高的25%那部分人相比，最低的25%致高血压发生的多远变量优势比为0.4。

4、痛风

横向研究表明痛风是肾结石的风险因素之一。有2枚以上的偶发结石患者86%有过痛风史，同时痛风患者13.9%有肾结石史。经过性别，种族，BMI，和高血压等因素校正后，先前患有结石病的痛风患者的优势比为1.5.  在男性人群中，预先实施的卫生专业人员的随访研究证实了这些结果。

痛风病史和肾结石的形成有明显的相关性（OR=1.9）。经过BMI和饮食因子的校正后，该相关性仍存在。在未有结石病史的男性人群中，痛风患者的肾结石的发生的多远变量相关危险性为2.1.

5、产甲酸草酸杆菌的作用

产甲酸草酸杆菌是结肠中的厌氧菌，是人类体内的正常细菌之一。他的唯一作用就是分解草酸。它不仅降解肠道内的草酸，同时还诱导草酸从血液中向肠管中排泄。它减少小肠对草酸盐的吸收，从而减少鸟草酸的排泄。与结石正在形成的患者相比，发现结石患者体内因菌群移位导致的产甲酸草酸杆菌的缺失与尿草酸排泄增加有关。抗生素的使用能减少产甲酸草酸杆菌的定植。在囊性纤维病患者中，产甲酸草酸杆菌的缺失能导致高草酸尿症。尽管这些研究表明产甲酸草酸杆菌的存在或缺失与少或是多的尿草酸排泄有关，但是至今还没有能证实这一推论的前瞻性研究。现今抗生素的滥用可能进一步增加结石的患病率，但是这同样缺乏使人信服的证据。

小结

流行病学研究能提供关于肾结石疾病的类型和相关风险因子等重要的信息。将来的肾结石病方面的研究将研究常见的遗传变异和环境因素间的相互作用。