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三代EGFR-TKI耐药何去何从？
四代EGFR-TKI初试锋芒！
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是治疗具有EGFR激活突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的理想手段。在EGFR突变型肺癌人群中，随着吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼等药物的研发上市，无数EGFR患者生存获益。三代靶向药奥希替尼帮助很多肺癌患者成功“续命”，然而奥希替尼治疗后进展的靶向治疗，目前没有任何药物获批。常规化疗或化疗联合免疫治疗的疗效并不乐观，第四代EGFR-TKI的上市成为万众瞩目的焦点。
医学界对目前15种四代EGFR-TKI进行整理，期待突破奥希替尼耐药难题！
BLU-945是研究进展最快的第四代EGFR-TKI之一。
BLU-045作为单一疗法或与奥希替尼联用的FIH（first-in-human）临床I/II期试验（SYMPHONY 研究）于2021年启动（NCT04862780）。2023年美国癌症研究学会（AACR）上报道的SYMPHONY 研究的成果表明：纳入33 例 EGFR 突变的 NSCLC 患者中，BLU-945 治疗后肿瘤明显缩小，1例患者达到部分缓解（PR），安全耐受性良好。
图1.BLU-045分子结构、体内实验结果及I/II期临床试验NCT官网截图
在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，最新研究结果公布：在疗效方面，共10例患者肿瘤缓解达到PR。在多线治疗后的EGFR突变NSCLC患者中，BLU-945单药治疗展现出一定的疗效，安全性可耐受，不过疗效持续时间有待提高。此外，BLU-945联合奥希替尼治疗结果显示，在安全性良好的情况下，奥希替尼耐药患者的疗效可观。
2016年发表在Nature上的《Overcoming EGFR T790M and C797S resistance with mutant-selective allosteric inhibitors》[1]报道了EAI001及其优化分子EAI045，这是突破三代EGFR-TKI耐药的首次应用尝试。
EAI045抑制EGFR的“激活器”亚基，单体形式的EGFR分子对其敏感，因此，当与EGFR二聚体形成干扰抗体如西妥昔单抗联用时可以起到更好效果。体内体外实验均证实，EAI045+西妥昔单抗的组合在L858R/T790M±C797S Ba/F3细胞和L858R/T790M±C797S基因工程小鼠模型中均显示出理想的抑瘤效果。
图2.EAI045+西妥昔单抗在L858R T790M突变体中的作用
图3.细胞实验和动物实验中EAI045+西妥昔单抗显示出理想抑瘤效果
未来，EAI045联合西妥昔单抗可能成为L858R/T790M双重突变或L858R/T790M/C797S三重突变的肺癌患者的治疗策略之一。
JBJ-04-125-02基于EAI045的潜在临床应用缺陷开发，即EAI045需与西妥昔单抗联合用药，虽然对野生型 EGFR 具有很好的选择性，但是西妥昔单抗在临床上使用时会出现脱靶现象，对野生型 EGFR 产生毒副作用。
JBJ-04-125-02作为单药使用在L858R/T790M/C797S突变模型的体内和体外实验中显示出较EAI045更显著的抑瘤效果。与奥希替尼联用形成双重EGFR抑制剂组合应用于多种小鼠模型中，不仅可以导致细胞凋亡增强，还可延缓耐药性的发生。
图4.JBJ-04-125-02单药治疗L858R/T790M/C797S突变型肺癌有效
然而，在H1975 cells细胞系（与人类肺癌细胞更为相似）及异种移植模型如GEM模型中，JBJ-04-125-02单药疗效较差，可能与EGFR二聚体水平较高有关。
2022年在Nature Cancer上报道的JBJ-09-063是研究者针对JBJ-04-125-02的再进一步改进。与 JBJ-04-125-02 相比，JBJ-09-063 对 EGFR-TKI 耐药的模型，如 EGFR T790M 突变和 C797S 突变，都具有更良好的治疗效果。
相比于JBJ-04-125-02 和奥希替尼，JBJ-09-063 对 EGFR L858R/T790M 和 EGFR L858R/T790M/C797S 的抑制作用更强，且不受 C797S 突变的影响。
在 EGFR L858R/T790M 和 EGFR L858R/T790M/C797S Ba/F3 细胞系中，JBJ-09-063 比 JBJ-04-125-02 对细胞生长的抑制作用更强（约 10 倍），对 EGFR 磷酸化抑制的作用也更强。
布格替尼是一种ALK/EGFR抑制剂，2020年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于ALK阳性的NSCLC患者，研究报道其对Del19/T790M/C797S三重突变的肺癌细胞也有一定的抑制效果[2]。在一项临床回顾性研究中，5名接受布格替尼+西妥昔单抗的联合治疗EGFR-Del19/T790M/C797S的NSCLC患者中达到了60%的完全缓解（CR）和100%的疾病控制率（DCR），远高于接受顺铂化疗方案的对照组[3]。
图5.布格替尼联合西妥昔单抗在体内抑制Del19/ T790M/C797S肿瘤生长
2019年的一篇研究报道了名为BI-4020的小分子在EGFR-Del19/T790M/C797S 突变型NSCLC模型中每日口服10 mg/kg BI-4020 的体内疗效测试。BI-4020 诱导所有 10 个肿瘤模型的强烈消退，所有小鼠对这种治疗具有良好的耐受性[4]。此外，进一步的临床前和临床研究有待开展。
图6.BI-4020体内抑瘤效果
U3-1402是一种抗HER3抗体-细胞毒性药物的偶联物。研究者发现在奥希替尼耐药性细胞PC9AZDR7中HER3表达明显增加，U3-1402的给药显着抑制了PC9AZDR7异种移植肿瘤模型的生长[5]。
在U3-1402应用于晚期NSCLC的I期临床试验中，有89%的患者接受过奥希替尼，78%的患者观察到了各种EGFR-TKI耐药相关突变，研究结果显示既往接受过各种EGFR-TKI（包括奥希替尼）的63例患者中，客观缓解率（ORR）为63%（95% CI, 35.4–84.8），中位无进展生存期（PFS）为7.6个月（95% CI, 5.4–13.7）[6]。进一步II期试验正在进行中，相关结果值得期待。
BBT-176是另一种靶向C797S的第四代EGFR-TKI[7]。在体外实验中BBT-176对基于19Del的突变（19Del/C797S 和 19Del/T790M/C797S）的抑制作用强于基于L858R的突变。体内实验证明BBT-176单药或与奥希替尼联合使用在患者来源的EGFR-19Del/C797S、EGFR 19Del/T790M/C797S 和 EGFR-19Del异种移植模型中有效。
BBT-176的I/II期临床试验于2021年3月注册开展（NCT04820023），截至2022年5月，共有25名患者入组，2022年世界肺癌大会（WCLC）上公布的数据显示耐受性良好，安全性可接受。
图7.BBT-176-I期临床试验部分受试者治疗前后肺部CT影像
Amivantamab（JNJ-61186372） 是一种靶向 EGFR-MET 的双特异性抗体，是第一种被批准用于既往含铂化疗失败的EGFR-20ins突变的晚期NSCLC患者的药物。除了靶向EGFR-20ins这种耐药难治性突变型，也有将Amivantamab应用于L858R/T790M/C797S三重突变的病例报道，患者出现了迅速且持久的缓解[8]。
图8.三重EGFR突变NSCLC患者接受Amivantamab治疗前后CT影像
2022年WCLC大会上公布了另一项四代EGFR抑制剂JIN-A02的临床前研究结果，其在双重或三重突变的体内体外模型（Del19/T790M或Del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S）中表现出强大活力，对一些罕见突变位点Del19del/T790M/L718Q也有效[9]。JIN-A02的I/II期临床试验正在进行当中。
H002是在2022年AACR（美国癌症研究协会年会）上公布的一种四代EGFR-TKI，突出特点为其高选择性。在细胞和动物实验中，H002对单突变（Del19或L858R）、二重突变（Del19/T790M或L858R/T790M）和三重突变（Del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S）均有显著抑制作用，其安全性在大鼠和犬类中得到初步证实，在大鼠中还观察到其可以通过血脑屏障 [10]。H002 I/II期临床试验已于2022年8月完成首例受试者给药。
LS-106是由我国研究者发现报道的一种四代EGFR-TKI。在无细胞系统中LS-106可抑制EGFR-Del19/T790M/C797S、EGFR-L858R/T790M/C797S、EGFR-L858R/T790M和野生型EGFR，细胞实验和动物实验也证实了其对EGFR-Del19/T790M/C797S 的抑制能力[11]。
HJM-561也是一种由我国研究者首先报道的选择性降解含有EGFR C797S的三重突变体的小分子。HJM-561有效抑制Del19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S Ba/F3细胞的增殖，同时保留表达野生型EGFR的细胞。口服HMJ-561，在EGFR-Del19/T790M/C797S驱动的异种移植模型中显示出强大的抗肿瘤活性[12]。
QLH11811是基于Brigatinib研制的一种四代EGFR-TKI，2022年ACCR上以摘要的形式公布了其临床前研究结果：细胞实验和异种移植模型中证实QLH11811对二重及三重突变型包括EGFR ex19del/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S、ex19del/C797S或L858R/C797S等均具有较强的抑制效果，并对七种患者来源的奥希替尼耐药模型都具有较好的作用[13]。
QLH11811已于2022年8月在我国获批临床。
图9.中国国家药监局网站截图
BPI-361175的临床前研究结果同样于2022年在ACCR以摘要形式披露，其对多种单重、双重、三重突变体在体内体外均表现出较强的抑制活性，并对脑转移模型显示出生存期延长作用[14]。临床I/II期试验正在我国进行中。
目前，越来越多靶向三重EGFR突变的抑制剂被报道，如各种Brigatinib衍生物[14-15]，包括已获批进入临床试验阶段的TQB3804、BPI-361175、HS-10375和DAJH-1050766，以及URP1444[16]等。四代EGFR-TKI 在一条充满期许和希冀的赛道上角逐，我们期待有更多黑马出现，为NCSLC耐药患者带来新曙光。
参考文献：
[1] Jia Y, Yun CH, Park E, et al. Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors. Nature. 2016;534(7605):129-132.
[2] Uchibori K, Inase N, Araki M, Kamada M, Sato S, Okuno Y, Fujita N, Katayama R. Brigatinib combined with anti-EGFR antibody overcomes osimertinib resistance in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer. Nat Commun. 2017 Mar 13;8:14768.
[3] Wang Y, Yang N, Zhang Y, et.al. Effective Treatment of Lung Adenocarcinoma Harboring EGFR-Activating Mutation, T790M, and cis-C797S Triple Mutations by Brigatinib and Cetuximab Combination Therapy. J Thorac Oncol. 2020 Aug;15(8):1369-1375.
[4] Engelhardt H, Böse D, Petronczki M, et.al. Start Selective and Rigidify: The Discovery Path toward a Next Generation of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors. J Med Chem. 2019 Nov 27;62(22):10272-10293.
[5] Yonesaka K, Takegawa N, Watanabe S, Haratani K, Kawakami H, Sakai K, Chiba Y, Maeda N, Kagari T, Hirotani K, Nishio K, Nakagawa K. An HER3-targeting antibody-drug conjugate incorporating a DNA topoisomerase I inhibitor U3-1402 conquers EGFR tyrosine kinase inhibitor-resistant NSCLC. Oncogene. 2019 Feb;38(9):1398-1409.
[6] Jänne PA, Baik C, Su WC, et.al Efficacy and Safety of Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in EGFR Inhibitor-Resistant, EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Discov. 2022 Jan;12(1):74-89.
[7] Lim SM, Fujino T, Kim C, et.al. BBT-176, a Novel Fourth-Generation Tyrosine Kinase Inhibitor for Osimertinib-Resistant Epidermal Growth Factor Receptor Mutations in Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2023 May 30:CCR-22-3901.
[8] Nagasaka M, Balmanoukian AS, Madison R, et.al. Amivantamab (JNJ-61186372) induces clinical, biochemical, molecular, and radiographic response in a treatment-refractory NSCLC patient harboring amplified triple EGFR mutations (L858R/ T790M/G796S) in cis. Lung Cancer. 2022 Feb;164:52-55.
[9] https://doi.org/10.1016/j.jtho.2022.07.117
[10] https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/10517/presentation/17692
[11] Liu Y, Lai M, Li S, et.al. LS-106, a novel EGFR inhibitor targeting C797S, exhibits antitumor activities both in vitro and in vivo. Cancer Sci. 2022 Feb;113(2):709-720. doi: 10.1111/cas.15229. Epub 2021 Dec 16.
[12] Du Y, Chen Y, Wang Y, Chen J, Lu X, Zhang L, Li Y, Wang Z, Ye G, Zhang G. HJM-561, a Potent, Selective, and Orally Bioavailable EGFR PROTAC that Overcomes Osimertinib-Resistant EGFR Triple Mutations. Mol Cancer Ther. 2022 Jul 5;21(7):1060-1066.
[13] https://aacrjournals.org/cancerres/article/82/12_Supplement/5457/702772/Abstract-5457-QLH11811-a-selective-4th-generation
[14] https://aacrjournals.org/cancerres/article/82/12_Supplement/5462/702767/Abstract-5462-BPI-361175-a-4th-generation-EGFR-TKI
[15] Guo Y, Gao B, Gao P, et.al. Novel anilinopyrimidine derivatives as potential EGFR Inhibitors: Design, Synthesis, biological activity study. Bioorg Med Chem. 2022 Sep 15;70:116907.
[16] Li Q, Zhang T, Li S, et.al. Discovery of Potent and Noncovalent Reversible EGFR Kinase Inhibitors of EGFRL858R/T790M/C797S. ACS Med Chem Lett. 2019 May 22;10(6):869-873.
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