该研究通过静电纺丝技术构建了负载谷氨酰胺合成酶（GS）的小口径人工血管（GSVG），使用氧化低密度脂蛋白构建人脐静脉内皮细胞（HUVECs）损伤模型。体外结果表明，GSVG通过增强细胞代谢促进了功能紊乱的HUVECs的细胞迁移、血管生成和增殖能力。同时，small RNA测序结果表明，这些生物学活性与miR-122-5p介导的信号通路相关。值得注意的是，GSVG还表现出在体调节能力，能够促进血管平滑肌细胞向收缩表型转变，减轻炎症反应，从而防止血管钙化。最后，大鼠腹主动脉血管移植实验结果表明GS的引入显著增强了人工血管的再内皮化。
图1. 小口径人工血管释放GS通过激活细胞代谢和巨噬细胞极化来恢复EC的生物学功能，促进内皮化和血管再生
为了维持GS的生物学活性，该研究使用可光固化的透明质酸溶液用于静电纺丝，使用聚己内酯（PCL）纳米纤维提供力学支撑。研究结果表明，该小口径人工血管利于血管细胞的生长，并缓释GS和肝素以发挥生物学作用（图2）。
图2. 小口径人工血管的制备和表征
构建体外内皮细胞损伤模型以模拟动脉粥样硬化损伤，研究发现GSVG可以有效缓解损伤，改善oxLDL激活的内皮细胞的体外血管生成能力。内皮细胞依赖糖酵解供能，但在病理状况下内皮细胞的代谢紊乱，而GSVG能够显著提高PFKFB3的表达，为血管生成过程中尖端细胞和茎细胞提供ATP（图3）。
图3. GSVG为oxLDL诱导损伤的HUVECs供能，促进血管生成
进一步探索相关分子机制，GSVG下调HUVECs中miR-122-5p的表达，其靶基因富集在碳水化合物代谢通路。使用miR-122-5p模拟物刺激HUVECs，研究结果与oxLDL处理时的趋势相同（图4）。
图4. GSVG通过miR-122-5p介导的通路调控内皮功能障碍
最后，通过大鼠腹主动脉移植模型评估GSVG的内皮化和血管再生效果。研究结果表明，GSVG表现出抗凝血活性和抑制炎症反应的作用，可以减少早期移植失败。同时，GSVG形成更充分的CD31阳性的内皮层，且有利于具有收缩功能的平滑肌细胞层的再生（图5）。
图5. GS加速小口径人工血管的内皮化，促进血管再生并抑制长期植入时的血管钙化发生
综上，调控内皮细胞代谢可以缓解病理状况下的内皮功能障碍，恢复宿主内皮细胞的功能，从而促进血管移植物的再内皮化和血管重塑。该研究为提升病理状态下血管移植物的成功率提供了新思路。
该论文得到了国家自然科学基金（32071359, 12332019, U20A20390），北京市科委、中关村科技园区管理委员会（Z231100004823006）等项目的支持。
编辑 | 薛志强
审核 | 杨贤达
