在肝衰竭治疗领域，生物人工肝技术是近几年最受瞩目的技术之一。
这种技术具有不受血浆制约且副作用小的优势，通过利用体外肝细胞分泌的物质，能够加速体内病肝的修复进程，从而达到治愈患者的目的。
作为肝胆胰外科专家，南方医科大学珠江医院转化医学中心执行主任高毅教授，已经专注人工肝研究二十余年。早在2006年，他就曾带领团队主持并承担了国家“十一五”863科技攻关计划重大项目——“人源细胞混合型生物人工肝的研制与开发”，并成功研制出了世界首台组合型生物人工肝原理型样机。
2011年，高毅教授又成立了乾晖生物，开始将这一技术推向产业化。自成立以来，乾晖生物多次揽获医疗领域大奖，其中在2023年，还获得了科技部全国颠覆性技术创新大赛的最高奖项。
01
提供组合型生物人工肝方案，生存率提高70%！
从技术路线来看，生物人工肝通过将培养的肝细胞置于体外生物反应器中，利用体外循环装置引导患者血液或血浆流经反应器，实现与肝细胞间的物质交换，这一交换过程可通过半透膜或直接接触完成。
其中，肝细胞源是救治肝衰竭患者的关键所在。不同种源细胞的肝功能差异直接决定了生物人工肝的功能潜力。理想的肝细胞源需满足肝功能优异、数量充足及安全性高三大要求。
在肝细胞源的开发与利用上，乾晖生物正逐步构建起一套全面而精细的策略体系，满足肝衰竭患者对于理想肝细胞源的迫切需求。
高毅教授向动脉网强调，筛选适合病人的细胞是团队工作的重中之重。
因此，在筛选肝脏细胞时，团队不能仅凭正常的生理标准来衡量，而需从肝衰竭患者的实际需求出发，考虑所需细胞类型。针对不同疾病发展阶段，乾晖生物提出采用不同类型的细胞进行分层治疗。在肝脏功能尚存时，主要选用干细胞以抑制炎症、促进再生；而当肝脏功能丧失后，则采用肝脏细胞进行治疗。
从安全性角度出发，为了避免多基因编辑技术可能带来的潜在风险，团队选择了更为安全、可靠的化学重编程技术，建立起永生化肝细胞系HepGL，并将其作为种源细胞。
在数量保障方面，乾晖生物也已建设了全自动化的肝细胞生产设备，能够在十天内生产一罐细胞。高毅教授表示：“未来，乾晖生物的生产规模将扩大至200台设备，生产基地面积达到3000平米，目标是每天生产十到二十罐细胞。”
而作为生物人工肝的另一大核心要素，理想的反应器扮演着至关重要的角色，它不仅要能够充分发挥肝细胞源的功能，还要确保患者在治疗过程中的安全。高毅教授表示：“肝脏的功能复杂多样，主要包括排泄、解毒和生物合成三大方面。尽管排泄功能可以通过常规血液透析技术来实现，但现有的生物人工肝脏技术在解决解毒和代谢功能方面仍显不足，这主要依赖于生物人工肝脏细胞的有效作用。”
基于对肝脏功能的深入理解，乾晖生物巧妙地将生物技术与非生物技术相结合，成功研发出首台组合型生物人工肝治疗仪——采用等离子体分子吸附系统作为非生物型人工肝组分，纤维支架生物反应器作为生物型人工肝组分，实现吸收和解毒。
其中，纤维支架载体联合氧合系统构建高密度肝细胞培养系统，三维培养109-1010临床级别功能良好肝细胞，构建组合型人工肝。不仅如此，生物反应器还可用来监测pH、温度和溶解氧，同时将二氧化碳和氧气自动加入到生物反应器中，用以维持培养环境的稳定。培养基通过磁力叶轮垂直输送，并像“瀑布”一样从顶部沿着外壁流动，不会有气泡伤害细胞。
值得一提的是，经大动物肝衰竭救治的实验研究结果证实，相比常规治疗，组合型生物人工肝治疗生存率从17％提升为87.5%，能有效抑制全身炎症反应，有望为肝衰竭患者提供新的救命治疗体系。
02
获批临床试验，已有超四十例病人入组
2023年，乾晖生物自主研发的“血液净化用间充质干细胞”药械组合产品，包括一类治疗用生物制品（药品）及三类有源医械产品，成功取得了国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验批文。
“血液净化用间充质干细胞”的治疗模式实质上是一种基于活干细胞的透析疗法。该疗法采用的间充质干细胞通常源自婴儿脐带。当这些干细胞遇到含有肝炎病毒的血浆时，会通过旁分泌机制有效净化血液，进而促进患者肝脏的再生与修复。
高毅教授告诉动脉网，目前已有超过40名病人被纳入研究。从初步临床试验结果来看，在安全性评估方面，所有病人均未报告严重的并发症或不良事件（包括AE不良事件），可以确认该治疗在安全性方面具有可靠性。而在临床试验的有效性评估上，目前研究已进入二期阶段，正在进行随机对照试验（RCT），其中，病人28天的生存率已显示出明显的改善趋势。
目前，全球范围内尚未有生物人工肝产品获得批准上市，在我国，该领域的申报审批路径仍处于探索和发展阶段。当前，含天然细胞的产品可通过医疗技术备案，而经过基因编辑或细胞改造的产品则可通过药械组合的形式向NMPA申报。
从生物人工肝的发展趋势来看，高毅教授仍然认为，国家在该领域的发展需涵盖相关设备与耗材两个层面，且必须在合法合规的设备和耗材基础上开展临床治疗。
基于此，乾晖生物已建立了覆盖全链条、多产品品规的七条产品管线，包括针对急性肝衰竭的体外生物人工肝耗材及设备、干细胞耗材等，同时还涉及手术后肝衰竭的治疗产品、体内植入式生物人工肝脏产品，以及干细胞相关的外泌体治疗和肝纤维化治疗产品。
在产线进度上，除了此次获批临床试验的两条管线，预计在未来1—2年内，乾晖生物还将有三条产品管线进入IND申报阶段。
为了加速产品管线的推进，乾晖生物目前也正在积极寻求融资。作为乾晖生物的合作伙伴，尚骏投资陈奕群向动脉网透露，团队正在积极筹备并推动设立专门的医疗科技基金，为乾晖生物提供强有力的资金支持。
03
搭建全国产化生产链条，实现低成本治疗
临床研究的最终愿景是实现产业化，让生物人工肝能够造福更多患者。然而，在产业化的道路上，生物型人工肝面临着诸多挑战。其中，治疗成本是患者和业界共同关注的焦点。作为一款创新治疗产品，生物人工肝的治疗成本直接关系到患者的经济负担。
人工肝的费用也因医院的级别不同，国家的收费要求不同，而不尽相同。一般情况下，人工肝治疗一次的费用在1-2万元之间,后续一次在5千元左右。
而对于创新企业来说，在产品成本构成中，细胞培养和配套医疗器械占据了主要部分。高毅教授表示，从项目伊始，乾晖生物就将成本控制纳入考量，涵盖细胞筛选、规模化生产工艺及临床可及性等多个环节。“安全、有效和低成本一直是乾晖生物追求的三大目标”。
就目前的情况来看，乾晖生物的干细胞型反应器的生产成本已经能够控制在一万块钱以内，初步实现了低成本和可及性的目标。此外，团队不仅在核心零部件上实现完全国产化，还在在线检测的细胞功能部分上，采用了最新的无线无源检测技术。
下一步，乾晖生物还将积极寻求国际合作，推动生物型人工肝技术的产业化进程。据了解，高毅教授团队已与俄罗斯联邦卫生部舒马科夫器官移植学和人造器官国家医学研究中心签署了合作框架协议，该协议已获得俄罗斯卫生部的批准和确认。
双方的合作方向包括共同建立一带一路再生医学和人工器官联合实验室，推动高层次人才交流，联合开展生物人工肝领域的科研与技术开发，推动关键技术项目的产业化，并进行再生医学和人工器官的联合临床试验与验证。而随着生物人工肝技术的不断发展，我们相信以乾晖生物为代表的创新企业将引领整个肝衰竭治疗迈向全新的发展阶段，为行业注入新的活力与动能。
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