人体生理的许多方面都受到生物钟的调节，生物钟是一种内源性计时系统，不仅在睡眠-觉醒周期中产生24小时节律，而且在其他身体功能中也产生这种节律，例如激素水平、新陈代谢、免疫以及肺和心血管功能。昼夜节律系统由视交叉上核 (SCN) 的生物钟和体内几乎所有细胞的外周生物钟组成，由分子机制驱动，该分子机制在组织特异性的数千个基因的表达中产生24小时节律。人们越来越认识到生物钟对于健康至关重要，更好地了解该系统可能会改善整个医疗保健系统的患者治疗效果。在此，我们将探讨昼夜节律医学在重症监护室的应用时机。
ICU 患者的昼夜节律紊乱
在危重患者中，昼夜节律紊乱很常见，而且往往很严重，表现为临床、激素和分子参数中每日节律的振幅异常和峰值时间改变。患者的病理生理状态可能导致昼夜节律紊乱，同时导致器官功能障碍，从而导致结果恶化。例如，时钟基因表达中昼夜节律的丧失与危重患者的炎症标志物水平升高有关。此外，平均动脉压的24小时节律减弱与ICU死亡率增加相关（比值比 [OR]，1.3；95% 置信区间 [CI] 1.1–1.5；p = 0.002）。这些发现表明，生理昼夜节律调节的丧失可能预示着ICU患者的临床结局更差，从而提出通过干预措施来恢复昼夜节律可能会改善临床结局的假设。
ICU中昼夜节律干预的时机
考虑生理昼夜节律性质的干预措施可能会改善三个领域的重症监护：环境条件、辅助治疗和高级器官支持（图1）。首先，重症监护室的典型特点是光线模式不规则、噪音过大、干扰频繁，这为昼夜节律系统提供了微弱且相互冲突的输入信号。 鉴于光是同步昼夜节律系统的主要环境线索，使用专用照明系统来增加日间光照水平已被提议作为一种有前景的策略，以促进 ICU 患者的昼夜节律调整，从而改善患者的治疗结果。然而，关于这一主题的最大随机对照试验 (RCT) 研究了734名危重患者日间强光照射的影响，发现对谵妄发生率或其他临床结果没有显著影响。照明干预的结果在多大程度上取决于所部署的照明时间表、危重疾病轨迹的阶段（急性与慢性）以及其他患者层面的因素仍有待研究。例如，有效性取决于患者是否睁开眼睛。。例如，有效性取决于患者是否睁开眼睛。重要的是，“不受昼夜节律影响”的 ICU 环境可能需要采取一系列干预措施，而不是采取单一措施，包括强光照射，但也提倡减少镇静、使用耳塞和眼罩，并减少夜间噪音和定期护理活动。
其次，包括药物和非药物方式的辅助治疗是昼夜节律干预的有希望的目标。外源性褪黑激素以其在调节昼夜节律系统中的作用及其所谓的促进睡眠和抗炎特性而闻名，近几十年来在重症监护领域受到了相当多的关注。然而，一项涉及847名ICU患者的多中心随机对照试验表明，预防性补充褪黑激素不会影响谵妄或其他临床结果。即将进行的随机对照试验应考虑危重患者观察性研究中报告的褪黑激素水平的显著异质性，例如败血症患者中褪黑激素水平异常高。与具有重要生物功能的自然睡眠不同，ICU镇静会导致昼夜节律紊乱。这种反应可能不仅取决于镇静水平，还可能受到所用镇静剂的具体类型的影响。例如，α-2 激动剂右美托咪定被认为可以促进非快速眼动睡眠。最近发表的一项安慰剂对照随机对照试验（包括 394 名没有机械通气的心脏手术患者）显示，夜间接受低剂量右美托咪定的患者谵妄发生率降低（OR 0.32；95% CI 0.10–0.83；p = 0.029）。因此，镇静剂的选择可能成为昼夜节律重症监护的重要组成部分。未来针对危重疾病的治疗策略也可能会结合直接针对分子钟的药物疗法。昼夜节律时钟蛋白REV-ERBα的调节剂所显示的心脏保护和免疫调节作用为这一方法提供了支持。
此外，其他辅助疗法，例如定时营养或物理疗法，可能有助于改善危重患者昼夜节律系统的输入。例如，对于健康个体来说，夜间的食物摄入会导致昼夜节律失调并损害代谢健康。
因此，通常提供给ICU患者的持续营养支持可能会加剧昼夜节律紊乱并损害代谢结局。事实上，有一些证据表明，与非ICU人群的持续营养支持相比，白天限制肠外喂养可能会对新陈代谢产生积极影响并缩短住院时间。目前ICU人群的多项随机对照试验中，在肠内营养支持的背景下对这一概念进行检验。
第三，所有形式的先进器官支持都可能与患者的昼夜节律系统相互作用，并为干预提供目标。尽管该领域的临床证据有限，但临床前研究为进一步研究开辟了途径。例如，最近的一项临床前研究表明，当小鼠在休息阶段接受机械通气时，呼吸机诱发的肺损伤（VILI）比活动阶段更严重。这表明可以通过考虑VILI易感性的昼夜节律变化来优化机械通气方案。
启示
生理昼夜节律对于重症监护医学各个方面的研究具有巨大的开发潜力，但目前临床证据有限。最近制定的一项研究议程可能有助于将注意力集中到昼夜节律ICU医学领域。此外，在ICU中引入昼夜节律干预措施将在患者接受度、潜在风险和员工依从性方面带来相当大的实践挑战（图1）。明确定义的昼夜节律结果测量、识别“正确”的患者群体以及专门的多中心研究将有助于生成强有力的证据基础，将昼夜节律原则转化为ICU的临床应用。
来源：CCEI
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