近年来，免疫检查点抑制剂（ICB）在癌症治疗中的应用取得了显著进展，然而，大多数患者对这种疗法的反应率仍然有限。肿瘤微环境（TME）中存在的免疫抑制性因素，如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）以及调节性T细胞（Tregs）等，显著限制了免疫治疗的效果。
图1. 期刊论文
基于此，来自中国科学院纳米材料生物医学效应与纳米安全重点实验室王海/聂广军，重庆医科大学冉海涛共同通讯开发了一种基于金属离子螯合的L-苯丙氨酸纳米结构，旨在增强免疫检查点抑制剂（ICB）疗法的效果。研究发现，这些纳米结构通过调节离子流动，特别是钾离子外流和钙离子内流，能够显著激活树突状细胞（DCs）中的NLRP3炎症小体和NF-κB信号通路，从而增强DCs的功能。进一步，纳米结构抑制了肿瘤中免疫抑制性细胞如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Tregs）的浸润，同时增加了CD8+ T细胞的浸润。在小鼠乳腺癌和结肠癌模型中，特别是与抗PD-1抗体联合使用时，这些纳米结构显著抑制了肿瘤生长，展示了强效的抗肿瘤活性。该研究于近日以Metal-ion-chelating phenylalanine nanostructures reverse immune dysfunction and sensitize breast tumour to immune checkpoint blockade为题在线发表于Nature Nanotechnology期刊。
图2. 金属离子螯合 l-Phe 纳米结构激活 DC 的示意图
研究方法
纳米结构的设计与合成：研究者设计了由镁离子、铁离子和锌离子与L-苯丙氨酸螯合形成的不同纳米结构（Ph-Mg、Ph-Fe和Ph-Zn），并通过体外和体内实验评估了这些纳米结构对DCs活化、炎症小体（NLRP3 inflammasome）激活及免疫反应的影响。
体内抗肿瘤实验：在小鼠乳腺癌和结肠癌模型中，结合短期饥饿处理（STS）和抗PD-1抗体（aPD1），研究了这些纳米结构在增强抗肿瘤免疫反应和抑制肿瘤生长中的效果。
图3. 金属离子螯合 l-Phe 纳米结构的配位驱动自组装
图4. 金属离子螯合 l-Phe 纳米结构处理的 BMDC 的基因组分析
主要发现
增强的DCs功能：Ph-Zn纳米结构通过调节钾离子外流和钙离子内流，显著激活了DCs中的NLRP3炎症小体和NF-κB信号通路，诱导了更强的DCs成熟和促炎症因子的分泌。
抑制肿瘤免疫抑制性细胞：这些纳米结构显著减少了TAMs、MDSCs和Tregs在肿瘤中的浸润，并增加了肿瘤浸润的CD8+ T细胞数量，特别是Ph-Zn纳米结构与aPD1联合使用时效果更为显著。
强效的抗肿瘤活性：在两个肿瘤模型中，Ph-Zn纳米结构与aPD1联合使用时显著抑制了肿瘤生长，并诱导了较高水平的抗肿瘤免疫反应，同时未观察到明显的系统毒性。
图5. 纳米结构诱导 NLRP3 炎性小体和 NF-κB 通路激活
图6. 金属离子螯合 l-Phe 二聚体与 Kv1.3 之间相互作用的模拟
图7. 用纳米结构增强 ICB 疗法
结论
本研究表明，金属离子螯合的L-苯丙氨酸纳米结构通过调节离子流动和激活免疫细胞，显著增强了ICB疗法的抗肿瘤效果。这一发现为未来癌症免疫治疗提供了新的策略和工具。
