多囊卵巢综合征(PCOS)是一种生殖和代谢疾病，影响全球5%-10%的育龄妇女。多囊症患者遭受月经异常、多毛、胰岛素抵抗、代谢综合症和不孕症的折磨。由于排卵不频繁或不排卵，多达80%的PCOS女性会发生不孕。遗传因素在PCOS的发生中起着重要作用，家族聚集性研究和双胞胎姐妹研究为PCOS的遗传性提供了支持。到目前为止，通过基于芯片的全基因组关联研究，已经确定了200多个候选基因，涉及性激素、胰岛素作用和钙信号、氧化应激和内吞作用。2022年8月28日，香港中文大学Ronald Wang教授联合黑龙江中医药大学附属第一医院和上海交通大学在Engineering杂志(IF=12.834)上发表了“Novel Genetic Risk and Metabolic Signatures of Insulin Signaling and Androgenesis in the Anovulation of Polycystic Ovary Syndrome”，该研究对1000例PCOS不孕患者的前瞻性队列(PCOSAct)进行了全外显子组+靶向单核苷酸多态性(SNP)测序，发现与不排卵显著相关的重要全基因组常见变异(锌指蛋白438基因(ZNF438), rs2994652, p=2.47x10-8)和罕见突变(REC114, rs182542888, p=5.79x10-6)，并对其进行代谢组学分析，最后建立了机器学习预测模型。纽科生物有幸作为作者之一，参与了此项研究的代谢组学分析的相关内容。
发表杂志：Engineering
影响因子：12.834
发表时间：2022年8月28日
研究方法：全外显子组测序、靶向单核苷酸多态性(SNP)测序、代谢组学分析(纽科提供)
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研究思路和技术路线
研究内容
携带ZNF438 rs2994652 (图2a)或REC114 rs182542888 (图2b)的女性排卵时间显著延长。统计结果：总人群(mean分别是56.7 vs 49.0天, 78.1 vs 68.6天)、克罗米芬组(mean分别是42.0 vs 36.1天, 71.6 vs 39.5天)和安慰剂组(mean分别是71.1 vs 63.5天, 113.0 vs 68.9天)。
聚类分析中根据排卵反应分离出一组基线代谢产物。根据rs2994652和rs182542888等位基因，富集苯丙氨酸/酪氨酸/色氨酸生物合成通路(hsa00400)和花生四烯酸代谢通路。在携带ZNF438变异的女性中，L-苯丙氨酸、4-羟基苯丙酮酸、吲哚和3-羟基苯甲酸的水平显著较高；而且L-苯丙氨酸水平与胰岛素抵抗稳态模型评估(HOMA-IR)指数(r=0.219, p=0.049)和空腹血糖(r=0.326, p=0.003)呈正相关，但与性激素结合球蛋白(SHBG)呈负相关(r=-0.268, p=0.015)。而在携带REC114变异的女性中，花生四烯酸、白三烯、前列腺素的水平显著较低，过氧化氢物水平显著较高；而且白三烯、前列腺素和过氧化氢物水平分别与促黄体激素(LH)(r=-0.761, p=0.011)、睾酮(TT)(r=-0.709, p=0.022)和抗缪勒管激素(AMH)(r=-0.507, p=0.013)呈负相关。（纽科生物有幸参与了代谢组学分析的相关内容）
机器学习采用选择性临床特征来预测排卵。结合风险基因型和相关代谢产物的logistic回归模型比单独结合风险基因型或相关代谢产物的logistic回归模型表现更好(图4)，外部验证的AUC为0.77，PPV为0.84，Kappa系数为0.29。选择的重要特征与其它机器学习模型一致，其中包括治疗、AMH、rs2994652、月经周期、BMI、rs182542888、棘皮、吸烟、改良费里曼-盖尔维(FG)评分、氢过氧化物、月经间隔。
总结
ZNF438和REC114这两种新的基因变异，以及L-苯丙氨酸和花生四烯酸这两种新的代谢特征，导致了不孕治疗的失败。这些发现提供了对疾病机制的更好理解，并将有助于开发针对多囊卵巢综合征女性的个性化不孕症治疗。
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