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来源：iNature
细胞内磷酸盐（Pi）的精确调节对细胞功能至关重要，XPR1是人类唯一的Pi输出源。由肌醇焦磷酸盐（PP-IPs）激活的Pi外排的机制尚不清楚。
2024年9月26日，上海交通大学曹禹、中国药科大学于烨共同通讯在Science线发表题为“Structural basis for inositol pyrophosphate gating of the phosphate channel XPR1”的研究论文，该研究展示了XPR1 的多种构象的冷冻电镜结构，揭示了Pi输出的跨膜途径和PP-IP的双重结合激活模式。
一个经典结合位点位于SPX结构域的二聚体界面，第二个位点偏向PP-IPs，位于跨膜和SPX结构域之间。通过将结构研究与将XPR1表征为 IPs/PP-IPs激活的磷酸盐通道。其TMD、SPX结构域和IPs/PP-IPs之间的相互作用协调了其关闭状态和开放状态之间的构象转换。
无机磷酸盐（PO43-， Pi） 是代谢、信号转导、细胞结构和遗传物质的重要组成部分。然而，过量的细胞内Pi会刺激细胞增殖和矿化，导致大脑和肾脏中出现不良的血管钙化。因此，必须严格调节磷酸盐稳态。Pi转运蛋白被认为是细胞磷酸盐稳态中的看家基因，而人类中的Pi内流由钠依赖性磷酸盐转运蛋白SLC20（PiT）和SLC34（NaPi-II）家族的成员进行。仅发现一种磷酸盐转运蛋白，即异嗜性和多嗜逆转录病毒受体 1（XPR1）是导致人类磷酸盐外排的原因。XPR1（也称为 SLC53A1）在被鉴定为异嗜性和多嗜性小鼠白血病逆转录病毒的受体后得名，随后的研究确定了其在协调 Pi 外排中的独家作用。在人类中，XPR1突变引起的Pi外排受损会导致 PFBC（原发性家族性脑钙化），这是一种罕见的神经系统疾病，其特征是基底神经节、齿状核和丘脑中双侧羟基磷灰石沉积。hXPRl处于关闭状态(向内)和渠道开放构象（图源自Science）PR1 由 N 末端结构域的可溶性肌醇焦磷酸盐传感器结构域（命名为 SPX） 和C末端跨膜螺旋束组成，假定构成Pi转运模块。SPX结构域存在于真核生物的各种Pi转运蛋白、信号转导蛋白和多磷酸聚合酶中，但XPR1是人类中唯一含有 SPX 的蛋白。SPX结构域在与肌醇磷酸盐（IP）和肌醇焦磷酸盐 （PP-IP）结合时可以改变其构象，肌醇焦磷酸盐是一类信号转导分子，其水平指示细胞Pi丰度。一些研究表明，IP 和 PP-IP（例如 IP）6、 IP7和 IP8，可与XPR1的SPX结合，并抑制IP7和IP8通过IP合成激酶IP6K1/2 抑制剂导致5-IP降低水平和减少的XPR1介导的磷酸盐外排。因此，XPR1 可以催化焦磷酸盐门控磷酸盐外排，以介导细胞磷酸盐稳态。该研究展示了人类XPR1在不同操作状态下的冷冻电镜（cryo-EM）结构，包括向内、通道开放和中间构象。电生理学研究表明XPR1作为 IPs/PP-IPs 激活的磷酸盐通道或通道状转运蛋白发挥作用。研究人员观察到 SPX 结构域与 IP/PP-IP 接触时的构象变化，并提出了一种 PP-IPs 激活的 Pi 外排的门控机制。
参考消息：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp3252
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