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近年来，胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）作为一种高度侵袭性且治疗难度极大的原发性脑癌，备受关注。这种癌症不仅因其异质性和对标准治疗（如手术、放疗和化疗）的高度耐药性而闻名，更因其复杂的侵袭机制给患者预后带来严重挑战。近年来，研究人员发现，胶质母细胞瘤与脑神经网络之间存在深度交互，其通过与神经元形成突触连接（synaptic connections）促进肿瘤的扩散和生长。揭示了神经-肿瘤网络在肿瘤进展中的核心作用，并为我们理解肿瘤的入侵性和治疗耐受性提供了新的视角。12月6日发表于Cell的研究报道”Characterizing and targeting glioblastoma neuron-tumor networks with retrograde tracing“，基于一种改良的狂犬病毒（rabies virus）逆行追踪技术，成功绘制了胶质母细胞瘤与脑神经网络的连接图谱。这种方法不仅首次实现了肿瘤与神经元功能性连接的系统性追踪，还揭示了胶质母细胞瘤快速整合到神经网络的动态过程以及这一过程对肿瘤侵袭的关键影响。研究还发现，特定神经元类型，如胆碱能神经元（cholinergic neurons），在驱动肿瘤进展中扮演了重要角色，而放疗则通过增强神经元活性进一步强化了神经-肿瘤网络连接。此外，结合放疗和神经活动抑制剂的联合治疗显示出显著的疗效提升，这为突破性治疗策略的开发提供了重要依据。通过引入这一独特的追踪平台，该研究不仅深化了我们对胶质母细胞瘤侵袭机制的理解，还提出了以神经-肿瘤网络为靶点的全新治疗方向。这一发现为破解“治愈难题”注入了新的希望，也为开发个性化治疗策略提供了有力支持。![]()
胶质母细胞瘤：隐藏在神经网络中的“肿瘤杀手”
胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）是一种被誉为“肿瘤杀手”的原发性脑癌，其侵袭性之强、治疗难度之大令人闻风丧胆。这种癌症占据了成年脑肿瘤的主导地位，患者的平均生存期却不足15个月。导致这一恶劣预后的关键在于胶质母细胞瘤的三大特点：高度异质性、广泛的侵袭性以及对标准治疗的顽强耐受性。传统手段如手术、放疗和化疗均难以彻底根除肿瘤细胞，尤其是在其“长驱直入”大脑深层区域之后。近年来，研究人员发现，胶质母细胞瘤不仅是一群异常活跃的癌细胞，更像是“入侵者”，以惊人的速度渗透进大脑的神经网络，建立起复杂的“神经-肿瘤交互”（neuron-tumor interaction）。这些交互不仅为肿瘤细胞提供了额外的“生存支持”，还通过突触样连接（synaptic-like connections）增强了肿瘤的扩散能力。例如，在最新研究中，研究人员通过改良的狂犬病毒逆行追踪技术发现，胶质母细胞瘤能够在数小时内与周围神经元形成功能性连接，其网络范围甚至跨越半脑。这些肿瘤连接的神经元，被称为“肿瘤连接神经元”（connectedTUM neurons），不仅未受到损害，反而因为过度活跃进一步推动了肿瘤扩散。更令人震惊的是，这种神经-肿瘤交互并不局限于近距离的局部网络。研究显示，胶质母细胞瘤能够与远距离的神经回路建立联系，例如从大脑皮层扩展至丘脑甚至基底神经节。这种“网络效应”不仅加剧了肿瘤侵袭的复杂性，也可能是治疗失败的关键原因之一。因此，探索神经-肿瘤交互成为解开胶质母细胞瘤“顽固密码”的新方向。提到狂犬病毒（rabies virus），人们通常联想到致命的神经感染和恐惧。然而，研究人员却将这种看似可怕的病毒转化为一把开拓未知领域的“科学之钥”。狂犬病毒以其独特的逆行传播能力著称：它能通过突触逆行，从感染点回溯到连接的神经元，这一特性为神经科学研究提供了绝佳工具。更重要的是，通过基因改造，这种病毒的毒性可以被完全去除，而其“信使”功能却得以保留。在胶质母细胞瘤的研究中，这一技术被赋予了新的使命。研究人员利用改良的狂犬病毒逆行追踪系统，绘制了肿瘤与大脑神经网络之间的“关系地图”。具体而言，他们通过将狂犬病毒载体与一种称为TVA的特殊受体结合，只感染预设的胶质母细胞瘤细胞（GBStarter）。一旦进入肿瘤细胞，狂犬病毒就会沿突触逆行传播到与肿瘤连接的神经元。这种方法不仅实现了“肿瘤连接神经元”（connectedTUM neurons）的精准标记，还避免了病毒进一步传播造成的干扰。研究显示，这种技术揭示了胶质母细胞瘤能够在极短时间内，与周围的神经元建立功能性连接，形成广泛的神经-肿瘤网络。例如，在实验模型中，狂犬病毒标记的神经元不仅出现在肿瘤周围，还沿着脑部的长距离投射，覆盖对侧半脑。这种标记精度让研究人员首次得以系统性追踪肿瘤侵袭过程，并分析哪些神经元类型（如胆碱能神经元或谷氨酸能神经元）在推动肿瘤扩散中扮演了关键角色。![]()
基于狂犬病毒的胶质母细胞瘤神经-肿瘤网络追踪技术及其结果（Credit: Cell）
研究设计了逆行追踪平台，利用狂犬病毒（ΔG株）特异性标记胶质母细胞瘤与连接神经元（connectedTUM neurons）。肿瘤细胞（GBStarter）通过基因修饰表达狂犬病毒受体（TVA）和病毒糖蛋白（oG），实现病毒的初始感染与传播。实验选用了多种病人来源的GBM模型，不同模型中显示的基因特征包括DNA甲基化状态（methylated/unmethylated）、基因缺失（homozygous deletion/heterozygous deletion）和基因平衡状态（balanced）。在注射GBStarter细胞后，使用狂犬病毒标记了与肿瘤连接的神经元（绿色荧光）。显示“肿瘤连接神经元”（connectedTUM neurons）具有显著的树突棘结构（dendritic spines），与未连接的神经元明显不同。在患者来源的小鼠移植模型（PDX）中，狂犬病毒标记了远距离甚至对侧半脑的连接神经元，显示肿瘤能够形成广泛的长程投射神经网络。在人类胚胎干细胞诱导神经元和大鼠皮层神经元的共培养中，均观察到肿瘤细胞与神经元的功能性连接，验证了这一现象的普适性。通过NeuN（神经元标志物）染色，研究进一步验证了大多数connectedTUM neurons为神经元性质。量化显示，在10个GBM模型中共有705个与肿瘤连接的神经元被标记。通过膜片钳记录发现，connectedTUM neurons表现出兴奋性突触后电流（mEPSC）、抑制性突触后电流（mIPSC）以及动作电位（AP）的特征，表明这些神经元的功能活性未受损。稀疏标记显示神经元逐渐被狂犬病毒标记，连接范围扩展；密集标记则揭示了完整的神经-肿瘤网络形成过程，并通过荧光强度变化曲线清晰地捕捉到动态传播。分析了病毒从肿瘤细胞到connectedTUM neurons传播的时间，发现标记通常在数小时内完成，进一步说明胶质母细胞瘤与神经元连接的快速性。胶质母细胞瘤被认为是“聪明”的癌症，不仅因其高度异质性和侵袭性，更因其独特的“社交能力”而闻名。研究显示，胶质母细胞瘤能够迅速与周围神经元建立功能性连接，整合进大脑的神经网络，形成复杂的神经-肿瘤网络（neuron-tumor networks），为自身的扩散和生长提供动力。这一能力让它如同“入侵者”，借助大脑的基础设施快速壮大。实验显示，肿瘤细胞（GBStarter）在短短几小时内即可通过突触样结构与邻近神经元建立联系。这些与肿瘤连接的神经元被称为“肿瘤连接神经元”（connectedTUM neurons），它们通过突触传递信号，进一步增强了肿瘤的侵袭性。这些功能性连接不仅局限于肿瘤附近的神经元，还可以跨越脑部区域，形成长距离的神经投射。研究还揭示，不同类型的神经元在推动胶质母细胞瘤扩散中扮演了重要角色。其中，胆碱能神经元（cholinergic neurons）尤为关键。这类神经元通过分泌乙酰胆碱（acetylcholine）激活肿瘤细胞的受体（如M3型乙酰胆碱受体，CHRM3），促进肿瘤的迁移和增殖。实验数据显示，抑制CHRM3的表达显著降低了肿瘤的扩散速度。此外，谷氨酸能神经元（glutamatergic neurons）也被发现能够通过突触连接加速肿瘤的扩张，这种协同作用使得神经-肿瘤网络更加复杂。这一发现凸显了神经-肿瘤网络在胶质母细胞瘤扩散中的核心作用。放射治疗（radiotherapy）是胶质母细胞瘤的主要治疗手段之一，但它的作用机制却不仅仅是简单地杀伤肿瘤细胞。最新研究表明，放疗在削弱肿瘤的同时，也可能无意间强化了胶质母细胞瘤与神经网络的联系，使其在治疗后更具侵袭性。放疗的“双刃剑”效应成为研究人员探讨肿瘤耐受性的重要课题。研究人员通过狂犬病毒逆行追踪技术发现，放疗会显著增加胶质母细胞瘤的“神经-肿瘤网络连接”（neuron-tumor networks）。其背后的机制在于，放疗刺激了大脑神经元的活动水平，尤其是突触活动的增强。数据显示，在接受放疗后，与肿瘤连接的神经元（connectedTUM neurons）的突触活动显著增多，表现为动作电位爆发频率（burst frequency）的提升。这种神经活动的过度兴奋不仅为肿瘤提供了更多的“信号支持”，还可能通过分泌特定的神经递质进一步刺激肿瘤的扩散和增殖。这种神经活动的增强与肿瘤治疗耐受性密切相关。研究发现，放疗后的肿瘤细胞往往更加依赖神经元提供的信号，这使得其对传统放疗的效果表现出更高的耐受性。例如，在实验模型中，放疗后的胶质母细胞瘤通过突触样连接增强了其扩散能力，部分神经元类型（如谷氨酸能神经元和胆碱能神经元）尤为突出。这些发现表明，神经活动不仅是肿瘤扩散的助力，也是其治疗耐受性的潜在原因。在胶质母细胞瘤的治疗中，神经-肿瘤网络（neuron-tumor networks）被认为是促进肿瘤扩散和耐受性的关键驱动因素。单纯依赖传统放疗往往难以彻底控制肿瘤，而一种创新性的联合治疗策略——放疗与神经活动抑制剂的协同作用，正在为攻克这一顽固癌症带来新的希望。研究表明，放疗会增加肿瘤连接神经元（connectedTUM neurons）的突触活动，强化神经-肿瘤网络连接。然而，研究人员发现，通过引入AMPA受体（AMPAR）拮抗剂，如普拉帕奈尔（perampanel），可以显著削弱这一连接。实验数据显示，在使用普拉帕奈尔抑制神经元兴奋性的情况下，肿瘤与神经元的连接显著减少，连接比例下降了超过30%。更重要的是，这种抑制神经活动的治疗方法在与放疗联合应用时表现出明显的协同作用。具体实验中，单独接受放疗的小鼠模型中，肿瘤细胞密度尽管有所降低，但仍在脑部神经网络中维持较高的连接性；而在联合治疗组中，神经-肿瘤网络被显著削弱，肿瘤细胞密度进一步降低，扩散速度也明显减缓。更令人振奋的是，联合治疗组中肿瘤区域的体积缩减效果提升了近40%，大大延长了小鼠的存活时间。研究人员还通过多模态成像和电生理记录进一步验证了这一疗法的有效性。实验发现，联合治疗不仅减少了肿瘤区域神经元的动作电位频率，还显著降低了突触连接的电活动强度。这表明，通过抑制神经元的过度兴奋，联合治疗策略能够有效“断开”神经-肿瘤网络，切断肿瘤扩散的重要路径。研究人员从狂犬病毒的“天赋异禀”中挖掘出了这种前沿武器——通过基因改造，这种病毒已被赋予精准清除神经元的能力，为胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）的治疗提供了革命性手段。研究中，通过利用Cre-loxP的基因编辑系统，将狂犬病毒与细胞凋亡诱导分子（如设计型caspase-3）结合，精准定位到与肿瘤连接的神经元。一旦感染，这些神经元会被触发程序性死亡，从而切断神经-肿瘤网络（neuron-tumor networks）。实验数据显示，这种病毒介导的神经元清除技术在体外模型中表现出极高的特异性，仅靶向与肿瘤直接相连的神经元，避免了对正常脑部神经网络的损伤。更重要的是，这一策略成功抑制了胶质母细胞瘤的扩散：在动物模型中，与肿瘤连接的神经元数量减少了约50%，同时肿瘤生长显著减缓，扩散路径被有效阻断。这一突破证明，通过基因改造使狂犬病毒成为治疗工具，是精准医学的一个成功范例。这种神经-肿瘤网络研究的意义远不止于胶质母细胞瘤。研究人员认为，这一技术框架同样适用于研究其他神经退行性疾病和脑部病变。例如，在帕金森病（Parkinson’s disease）和阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）的研究中，狂犬病毒的逆行追踪技术可以帮助绘制异常神经环路，揭示病变与神经网络之间的关系。此外，这一方法还能用于其他癌症类型，尤其是具有神经侵袭特性的肿瘤，探索其神经网络连接模式。未来，通过进一步优化狂犬病毒的基因编辑能力，研究人员希望实现更精准、更广泛的神经网络研究与干预。结合多模态成像和人工智能技术，这种方法有潜力推动个性化治疗的发展，尤其是在涉及复杂神经网络的疾病中，创造出“靶向性更强、副作用更低”的新型疗法。胶质母细胞瘤作为最具挑战性的脑肿瘤之一，其复杂性和侵袭性使得目前的治疗效果有限。然而，该研究通过对神经-肿瘤网络（neuron-tumor networks）的深入探索，为胶质母细胞瘤的临床治疗打开了新的大门。这些研究成果不仅揭示了肿瘤扩散和耐受性的关键机制，还为未来的个性化治疗提供了可能性。首先，发现强调了神经-肿瘤网络作为治疗靶点的重要性。研究表明，通过抑制肿瘤连接神经元（connectedTUM neurons）的活动或直接清除这些神经元，可以显著抑制肿瘤的生长和扩散。特别是狂犬病毒基因改造技术的应用，成功实现了对肿瘤连接神经元的精准清除，为精准治疗提供了可操作的策略。未来，这一技术或可与现有的放疗和化疗手段结合，进一步提高治疗效果。此外，神经-肿瘤网络研究为个性化治疗带来了前所未有的可能性。研究发现，不同患者的肿瘤侵袭模式和神经连接特征存在显著差异，这种差异与患者特定的肿瘤细胞状态和神经网络类型密切相关。通过基因组学和单细胞RNA测序技术，可以对患者的肿瘤和神经网络进行详细分析，从而为每位患者量身定制个性化治疗方案。这种个性化策略不仅有望提高治疗效率，还能最大限度地减少对正常脑功能的损害。更广泛地说，神经-肿瘤网络研究还可能对其他疾病领域产生深远影响。例如，这一研究框架可以应用于帕金森病或癫痫等疾病的神经网络重塑研究，为开发针对神经环路异常的治疗策略提供新思路。https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01276-5
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