Nature | 重塑医学未来：干细胞疗法的崛起与突破
学术
2024-12-23 16:36
荷兰
近年来，干细胞（stem cells）逐渐从实验室走向临床，成为再生医学领域备受关注的明星。干细胞因其独特的分化潜力和自我更新能力，为治疗多种疑难杂症提供了全新思路。无论是帕金森病（Parkinson’s disease）这样的神经退行性疾病，还是糖尿病（diabetes）、心脏病（heart disease）等慢性疾病，干细胞治疗都展示出了改变传统医疗模式的可能性。然而，这一技术的落地并非一帆风顺，研究人员需要克服复杂的技术障碍、伦理争议以及长期安全性验证等诸多挑战。（12月20日Nature “Stem cells head to the clinic: treatments for cancer, diabetes and Parkinson’s disease could soon be here”）以帕金森病为例，这种病因大脑中多巴胺神经元（dopamine neurons）的退化而引起的疾病，早期的治疗方法依赖于药物补充缺失的多巴胺，虽能缓解症状，但无法阻止疾病进展。而干细胞技术的出现，让研究人员看到了通过移植健康神经元直接修复大脑损伤的可能性。从早期采用胎儿神经组织到如今利用胚胎干细胞（ES cells）和诱导多能干细胞（iPS cells）培养出高质量的特定细胞，这一领域已经实现了从理论验证到初步临床试验的巨大飞跃。不仅如此，干细胞的应用远不止于神经系统疾病。在糖尿病研究中，研究人员通过移植胰岛细胞（islet cells），帮助部分患者摆脱了每日注射胰岛素的困扰；在癫痫（epilepsy）的治疗探索中，移植抑制性神经元显著减少了患者的发作频率。与此同时，研究人员还尝试利用干细胞培育出心脏肌肉细胞（cardiomyocytes）修复受损心脏组织，并探索如何通过基因编辑和物理屏障技术解决免疫排斥问题。这场科学与医学交织的探索不仅是技术突破的体现，更承载着无数患者对未来的希望。尽管目前的临床试验规模尚小，安全性验证仍是主要任务，但研究进展已表明，干细胞治疗正迈向实际应用，部分疗法甚至有望在未来五到十年内成为常规医疗手段。![]()
回顾现代医学史，干细胞（stem cells）的发现堪称一场意义深远的革命。这种具有无限分化潜力和自我更新能力的特殊细胞，为研究人员描绘了一幅修复受损组织、再造健康器官的蓝图。然而，从最初的科学构想到如今逐步迈向临床应用，干细胞疗法经历了漫长而曲折的发展历程。1998年，科学家首次成功从人类胚胎中分离出胚胎干细胞（human embryonic stem cells, ES cells），开启了再生医学的新篇章。这些细胞可以分化为人体内几乎所有类型的组织细胞，其潜力令医学界激动不已。然而，由于需要利用胚胎组织，这一技术立即引发了广泛的伦理争议和政策限制，成为学术研究的热点也是争议的焦点。2006年，日本科学家山中伸弥通过“重新编程”成人细胞，开发出诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPS cells），这种技术不仅有效绕开了伦理问题，还为干细胞研究注入了新的活力。干细胞研究不仅在实验室取得了显著突破，也逐步迈入临床试验阶段。截至2024年12月，全球范围内已经批准或完成了116项干细胞治疗临床试验，覆盖了帕金森病、糖尿病、癫痫、心脏病及癌症等多种重大疾病。这些试验的规模虽小，但标志着再生医学的技术潜力开始得到验证。例如，瑞典的研究人员通过胚胎干细胞培养出的神经元，成功移植到帕金森病患者脑内，希望这些细胞能够替代病变组织，恢复多巴胺的正常分泌功能。干细胞技术的快速进步让人们看到了它在治疗疑难杂症方面的巨大潜力。尽管当前的试验还主要集中在安全性验证上，研究人员预测，某些干细胞疗法或将在未来五到十年内进入常规医疗。帕金森病（Parkinson’s disease），一种以运动障碍为主要表现的神经退行性疾病，多发生于中老年人群。然而，疾病的侵袭往往悄无声息，许多患者最初仅感到手指轻微的颤抖，却不知这可能是脑内多巴胺神经元（dopamine neurons）逐渐凋亡的信号。帕金森病的核心病理机制是中脑黑质（substantia nigra）中A9神经元的退化，导致大脑中多巴胺分泌的急剧减少。多巴胺是调节运动、情绪等功能的重要神经递质，其缺失最终导致震颤、僵硬和动作缓慢等典型症状。传统治疗以药物补充多巴胺为主，如左旋多巴（levodopa）能在短期内有效改善症状。然而，随着病程进展，药物的疗效逐渐减弱，甚至引发不受控制的异常运动及冲动行为等严重副作用。可以说，传统疗法仅能延缓帕金森病的症状，却无法根治其病因。干细胞疗法的出现为这一难题提供了全新的解决思路。通过移植健康的多巴胺神经元，研究人员希望直接替代已受损的细胞，从而恢复大脑的正常功能。2024年，瑞典隆德大学的研究团队开展了一项突破性的临床试验，将由胚胎干细胞（human embryonic stem cells, ES cells）分化而来的多巴胺神经元移植到帕金森病患者的大脑中。该试验以安全性为主要目标，但也传递了初步的疗效信号：高剂量细胞移植患者在两年内表现出部分功能改善，而常见的药物治疗副作用并未出现。干细胞疗法的优势不仅在于其细胞替代能力，还得益于大脑的特殊免疫环境。试验中，患者仅需在术后使用一年免疫抑制剂，这显著降低了感染和其他副作用的风险。研究人员进一步改进技术，尝试利用基因编辑使干细胞“隐身”，避免免疫排斥，推动疗法更加普及化。帕金森病的治疗从未像今天这般令人充满希望。虽然干细胞疗法仍在早期阶段，但其潜力无疑正在改变医学界对神经退行性疾病的认知。从“不治之症”到治愈的曙光，干细胞技术正为无数患者点燃新的生命希望。大脑，作为人体最复杂的器官，一旦受到损伤，传统医学通常束手无策。而干细胞技术的出现为“再造”大脑提供了前所未有的可能。通过将健康的神经元移植到大脑特定部位，干细胞可以修复损伤、恢复功能，为神经系统疾病开辟全新的治疗路径。除了帕金森病，干细胞在癫痫治疗中的应用同样备受关注。癫痫是一种因神经网络异常放电导致的慢性疾病，传统药物往往难以控制其严重发作。在一项开创性的临床试验中，美国Neurona Therapeutics团队将由胚胎干细胞培养的抑制性神经元（inhibitory neurons）移植到难治性癫痫患者的脑内。这些神经元通过释放抑制性神经递质，调节过度活跃的神经网络，显著降低了患者的发作频率。在试验中，首批两名患者的严重癫痫发作频率在一年后几乎降至零，而其他患者也普遍表现出发作显著减少的趋势。糖尿病（diabetes），这一影响数亿人的慢性疾病，长期以来依赖胰岛素注射或血糖监测来控制症状，却无法根治。特别是1型糖尿病，其病因是免疫系统错误攻击胰腺中的胰岛细胞（islet cells），导致体内无法分泌胰岛素。干细胞技术的出现，让研究人员看到了再生胰岛细胞并恢复胰岛素分泌功能的可能性，开启了一场“细胞革命”。早在2014年，研究人员首次成功从人类胚胎干细胞（human embryonic stem cells, ES cells）中分化出功能性胰岛细胞。如今，这项技术已进入临床试验阶段。以Vertex Pharmaceuticals公司为例，他们利用专利技术培养出的胰岛细胞，通过移植到患者体内重建胰岛功能。在一项针对严重1型糖尿病患者的试验中，这些胰岛细胞被移植到肝脏部位，这样既能在体内存活，又能方便分泌胰岛素。结果显示，在12名接受完全剂量移植的患者中，有9人完全摆脱了胰岛素注射，另有2人显著减少了胰岛素使用量。这一突破性成果不仅显著改善了患者的生活质量，也标志着糖尿病治疗从症状管理向病因修复的转变。值得一提的是，这些胰岛细胞展现出高度的适应性，无论移植部位如何，均能有效感应血糖水平并分泌相应剂量的胰岛素。这种灵活性为干细胞疗法提供了更多的应用可能性。然而，干细胞治疗糖尿病的道路并非完全平坦。目前最大的挑战是如何避免免疫排斥，因为患者仍需长期使用免疫抑制剂。研究人员正在尝试通过基因编辑让移植细胞“隐身”于免疫系统，或者使用特殊的半透膜包裹细胞，以防止免疫细胞的攻击。尽管如此，干细胞疗法的临床进展已然证明，它有潜力将1型糖尿病从一种需要终身管理的疾病转变为可被治愈的医疗难题。心脏，这一昼夜不息地为全身输送血液的生命之泵，一旦受损，往往难以修复。心脏病（heart disease）作为全球范围内的主要死亡原因，其治疗多集中于缓解症状或通过手术改善血流，而真正实现受损心肌（myocardium）修复的方案却寥寥无几。干细胞技术的兴起为心脏病治疗带来了全新希望，通过再生心肌细胞（cardiomyocytes），研究人员试图直接修复受损组织，恢复心脏功能。早在2002年，研究人员就成功从人类胚胎干细胞（human embryonic stem cells, ES cells）中分化出跳动的心肌细胞。然而，将这一技术带入临床却困难重重。心脏是一种结构复杂的器官，由多种细胞类型组成，且损伤修复必须在体内完成。研究人员发现，单纯移植心肌细胞可能无法充分恢复心脏的泵血能力，特别是在严重疤痕化或纤维化的心肌中。即便如此，这一领域的研究从未停止。美国南加州大学的Chuck Murry教授，在经历近30年的探索后，终于计划于2025年开展首次针对中度心衰患者的干细胞临床试验。研究团队通过诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPS cells）培养出未成熟的心肌细胞，并将其直接注射到患者的心脏中。这些细胞在移植后将逐步成熟，与患者原有心肌细胞协同工作，为心脏提供额外的泵血动力。然而，这一领域的技术突破也伴随着挑战。心脏的复杂性使得移植细胞的存活率和整合效率成为关键难点。此外，心肌细胞的增殖可能带来潜在的心律失常风险，而患者对移植细胞的免疫排斥问题也需要长期解决方案。尽管面临种种困难，干细胞疗法在心脏病治疗中的应用潜力依然备受期待。对于全球6400万心力衰竭患者而言，干细胞不仅是一种修复生命之泵的新希望，更可能成为拯救生命的关键突破。研究人员的坚持，正在为这一致命疾病的治疗开辟前所未有的未来。干细胞的多面性不仅体现在神经系统和代谢疾病的治疗中，还展现出其在眼部疾病和癌症治疗中的独特潜力。作为最复杂的人体器官之一，眼睛的再生修复曾被认为是不可企及的梦想，而癌症治疗更需要突破性技术来解决肿瘤的复发和耐药性问题。干细胞技术正在为这些难题提供全新的解决方案。在眼部疾病领域，干细胞疗法已显示出惊人的潜力。尤其是在治疗年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration, AMD）等疾病中，研究人员通过胚胎干细胞或诱导多能干细胞培养视网膜色素上皮细胞（retinal pigment epithelial cells），再将其移植到患者眼内。研究表明，这些细胞能有效替代受损的视网膜组织，部分患者的视力得到了显著改善。截至2024年，全球已批准或完成了29项针对眼疾的干细胞临床试验，显示出安全性和初步疗效。眼睛的免疫隔离特性，也让干细胞在这一领域的应用成功率更高。而在癌症治疗中，干细胞正逐渐改变传统的治疗模式。研究人员利用干细胞分化产生的T细胞和自然杀伤细胞（natural killer cells, NK cells），构建出全新的细胞免疫疗法。这些细胞不仅能精准识别肿瘤细胞，还能减少对健康组织的伤害。在目前的23项临床试验中，部分癌症患者实现了完全缓解，展现了令人振奋的前景。此外，与传统免疫疗法相比，干细胞来源的免疫细胞制备更加快速和高效，有望显著降低治疗成本。尽管眼疾和癌症领域的研究仍在探索中，干细胞技术已经开始向治疗瓶颈发起挑战。这些多面尝试不仅丰富了干细胞的应用场景，也为患者带来了实实在在的希望。干细胞技术作为现代医学的前沿领域，其潜力令人瞩目，但随之而来的伦理争议也同样引发热议。从胚胎干细胞的利用到诱导多能干细胞的开发，科学的每一次突破都伴随着伦理与科学的交锋。这种进步的两面性，不仅影响技术的应用，也塑造着公众的态度。胚胎干细胞技术最早期的发展依赖于人类胚胎的使用，这立即引发了广泛的伦理争议。批评者认为，利用胚胎开展研究侵犯了生命的神圣性，尤其是在一些宗教和文化中，胚胎被视为具有完整生命权的个体。即便研究人员强调这些胚胎大多来自生育治疗中的剩余胚胎，本应被丢弃，这一论点仍未能完全消除争议。此外，部分国家政策的限制直接阻碍了胚胎干细胞的研究和应用。为应对这一问题，2006年，日本科学家山中伸弥开发了iPS细胞技术，这种方法通过重新编程成年细胞，使其恢复至未分化状态，从而绕开了对胚胎的依赖。虽然iPS技术减少了伦理压力，但也存在潜在的技术隐患，比如重新编程可能引发基因突变或癌变风险。此外，研究人员仍需投入大量资源来优化iPS细胞的安全性和生产效率。即便如此，干细胞疗法仍因涉及生命操作的本质而备受关注。部分公众对基因编辑和细胞改造的未知后果感到不安，担心技术滥用可能导致“设计婴儿”或不公平的医学资源分配。同时，商业化应用的兴起也让人担忧不成熟技术可能被过早推广，给患者带来风险。尽管争议不断，干细胞技术的支持者认为，技术进步应始终以造福人类为核心。通过加强监管、推进透明化研究和公众教育，研究人员正努力在伦理与科学之间找到平衡点。干细胞疗法的未来不仅取决于技术的成熟度，也依赖于社会对其价值的认可度。尽管干细胞疗法在临床应用中展现了巨大的潜力，但其推广之路并非一帆风顺。免疫排斥和安全性问题成为当前最棘手的技术难点，也直接决定了干细胞治疗能否真正造福大众。研究人员正在为解决这些问题进行多方面的探索，力求为这一前沿疗法扫清障碍。免疫排斥是干细胞疗法面临的主要挑战之一。当移植的干细胞或其衍生细胞被患者的免疫系统识别为“外来者”时，免疫排斥反应会导致移植细胞的死亡，进而影响治疗效果。为了降低排斥风险，患者通常需要服用免疫抑制剂。然而，长期使用这类药物可能增加感染和其他并发症的风险。相比之下，脑部等少数免疫特权器官对移植细胞的接受度较高，帕金森病等神经系统疾病的干细胞疗法因而进展较快，患者术后仅需短期使用免疫抑制剂即可。为解决这一问题，研究人员尝试了多种策略。一种方法是基因编辑，通过修改干细胞的遗传信息，使其“隐身”于免疫系统，减少被攻击的可能性。此外，还有研究团队开发了“通用”干细胞，这些细胞经过特定改造后可被广泛移植，避免患者定制化细胞的高成本和漫长制作周期。另一种创新思路是利用生物相容性材料将移植细胞包裹在半透膜中。这些膜允许营养物质和信号分子自由交换，但能够阻挡免疫细胞的攻击，为移植细胞提供保护。安全性问题同样不可忽视。无论是胚胎干细胞还是诱导多能干细胞，在分化过程中都可能出现不完全分化或细胞突变的风险，进而诱发肿瘤。为确保安全性，研究人员严格监控干细胞分化的全过程，剔除潜在危险细胞，并进行长期的动物和人类试验，以验证疗法的可靠性。尽管免疫排斥和安全性问题尚未完全解决，研究人员的不断努力正在缩小这一领域的技术鸿沟。干细胞疗法的未来不仅仅是治疗疾病，而是重新定义人类健康的边界。它让我们看到了一个崭新的医学时代，一个将疾病治愈、身体再生变为现实的时代。Abbott A. Stem cells head to the clinic: treatments for cancer, diabetes and Parkinson's disease could soon be here. Nature. 2025 Jan;637(8044):18-20. doi: 10.1038/d41586-024-04160-0. PMID: 39707007.Paglucia, F. W. et al. Cell 159, 428–439 (2014).Mummery, C. et al. J. Anat. 200, 233–240 (2002).Takahashi, K. & Yamanaka, S. Cell 126, 663–676 (2006).
