细胞与基因治疗领域
10月7日，2024年诺贝尔生理学或医学奖揭晓获奖名单。Victor Ambros和Gary Ruvkun获奖，获奖理由是“发现microRNA及其在转录后基因调控中的作用 ”。奖金为1100万瑞典克朗。
microRNA从发现到深入研究，短短二十几年的时间，取得了许多重大突破。
microRNA的发现
Victor Ambros
Gary Ruvkun
1993年，Victor Ambros和Gary Ruvkun分别领导的两个实验室在线虫中发现了一种名为lin-4的基因。这种基因并不编码蛋白，而是表达一种长度为22nt的小RNA，并且这种小RNA可以抑制一种核蛋白LIN-14基因的表达从而调节线虫的发育。然而这一发现并未得到科学界的重视。
直到2000年，第二个被发现的miRNA被命名为let-7，长21nt，由Gary Ruvkun在对线虫的研究中发现。
2001年10月，Thomas Tuschl、David Bartel和Victor Ambros三人分别领导的三个研究组在Science杂志同期发文，将这种小RNA命名为microRNA（微小核糖核酸）。
Thomas Tuschl
David Bartel
microRNA的功能
miRNA具有基因表达调控的功能。它主要通过转录抑制与mRNA的切割或降解来抑制下游基因表达，减弱或消除下游基因的功能，以这种间接方式来实现对生理病理状态的调节。据估计，miRNA能调节人类近1/3的基因。而一个基因往往受到数个甚至数百个miRNA的调控。
miRNA的功能涉及到各种生理病理过程，包括发育过程调节、抵抗病毒入侵、动物免疫功能调节、各器官/系统疾病以及肿瘤等：
1、miRNA与神经系统功能和相关疾病
miRNA在神经系统正常功能的维持以及疾病的发生中也有相关作用。在神经退行性疾病（ND)比如帕金森病（PD)和阿尔兹海默症（AD)中，miRNA均有重要作用。miR-133b的表达异常可能造成PD的发生，因为miR-133b和它的靶基因Pitx3所组成的反馈环路对于维持脑中多巴胺神经元很重要。在另一项研究中，AD患者脑内miR-29a, miR-29b-1和miR-9的表达显著下降，这将导致它们的靶基因BACE1异常增高。而BACE1是产生β淀粉样肽的关键基因，它的升高将增加AD的发病率。
2、miRNA与免疫系统功能和相关疾病
miRNA在免疫系统的正常功能和疾病中同样具有重要作用。Cheng等[15]发现在克罗恩病（Crohn’s disease）中，miR-19b含量下降，导致它的靶基因SOCS3升高，加重了肠道炎症反应。而人为增加肠道细胞的miR-19b含量，可以改善这种状况。相似地，Dai等人发现miR-193a-3p可以通过抑制PepT1来减轻肠道在应对肠道内微生物时的炎症反应。
3、 miRNA在代谢方面的功能
miRNA在代谢这一重要生命活动中也发挥着多种多样的重要功能。肝脏特异性miRNA--miR-122是第一个发现与代谢调控有关系的miRNA，它可以调节肝脏胆固醇和脂质的代谢。研究显示miR-122可能是一个潜在的治疗胆固醇偏高的靶点，但这一治疗应用还有待更多的研究观察。miRNA在胰岛素和糖代谢方面也有重要作用，miR-124a也可以调节胰岛的发育。它一方面可以抑制参与胰岛β细胞分化的转录因子FOXA2，另一方面可以调节胰岛素分泌所必须的GTPase RAB27A。
microRNA的应用价值
既然miRNA有着如此广泛而重要的作用，那么利用miRNA来造福人类便成为题中应有之义。当前miRNA的应用主要有以下几个方面：
1、 疾病诊断
疾病发生时，病变组织或器官的miRNA表达谱会发生改变，呈现出疾病特异性的表达谱。利用这一点，可以通过检测miRNA表达量的变化做到诊断疾病。例如不同肿瘤发生时，相应器官的miRNA表达谱显示出独特的类型。国外一个实验室研究了来自22种肿瘤的400个样本里miRNA的表达情况。最终选出了48种miRNA用于预测肿瘤的类型。在一项针对多个肿瘤患者的双盲实验中，利用这一miRNA诊断谱进行诊断，准确率可以高达89%。miRNA的这一应用在循环miRNA发现后，更加得到重视。Chen等人对比了非小细胞肺癌患者和正常人血清miRNA表达谱，发现了一个由十种miRNA组成的非小细胞肺癌诊断标准。利用这一体系，可以高效而特异地将非小细胞肺癌患者和正常对照区分开来。
2、 疾病治疗
疾病发生中，miRNA的改变可能是导致或者促进疾病发展的原因而非结果，那么对异常改变的miRNA含量进行人为干预，就有可能缓解疾病症状。Jin等人[27]发现：在肝癌治疗中，可以通过提高肝细胞miR-26的含量，降低其靶基因ULK1的表达，从而减小肝细胞自噬反应，增强肝细胞对于化疗药物Dox的敏感性。Miravirsen是经LNA修饰的miR-122反向互补序列。临床上它可以通过结合miR-122而降低HCV的复制，并且不会造成抗性。研究还发现：Miravirsen不仅仅结合成熟的miR-122，还能结合pre-miR-122和pri-miR-122，从而加强了治疗效果。值得关注的是：目前关于外泌体研究的深入，为未来利用外泌体来靶向或者非靶向传递miRNA或者miRNA抑制剂提供了新途径。
3、 疗效监测和预后
用miRNA也可以进行药物的疗效判断和疾病的预后判断。在慢性髓系淋巴瘤（chronic myeloid leukemia，CML）接受伊马替尼治疗后，具有BCR-ABL重排的细胞数量将随着时间减少。而研究发现miR-451无论在诊断时还是在治疗过程中，都与BCR-ABL呈负相关。那么就可以利用miR-451的水平来衡量伊马替尼治疗的效果。而在胃癌患者中，血清中高表达的miR-451和miR-16将预示着更高的总体生存率。
素材来源官方媒体/网络新闻
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